转醛醇酶缺乏; TALDOD

EYAID 综合征
TALDO 缺乏症

有证据表明转醛醇酶缺乏症（TALDOD）是由染色体 11p15 上 TALDO1 基因（602063）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

转醛醇酶缺乏症（TALDOD）是一种罕见的先天性戊糖代谢缺陷。典型特征包括宫内生长受限、三角脸、出生时皮肤松弛、皱纹以及进行性肝衰竭（Lee-Barber 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

范霍文等人（2001）描述了健康的土耳其近亲父母的第一个孩子缺乏转醛酶。出生后不久，患者接受了主动脉缩窄手术矫正。几个月内，她出现肝脾肿大。尿液和血浆中核糖醇、D-阿拉伯糖醇和赤藓糖醇的浓度升高。10岁时，患者出现多处皮肤毛细血管扩张、肝脾肿大、阴蒂增大。她患有持续性血小板减少症，这被认为是由肝脾肿大导致的脾脏积聚引起的。通过将患者的淋巴母细胞和红细胞与 5-磷酸核糖一起孵育并随后分析磷酸糖代谢物，发现转醛醇酶缺乏。

埃亚德等人（2013）报道了来自 6 个家庭的 12 例转醛醇酶缺乏症病例，并进行了 8 年的随访。所有12名患者均患有心脏缺陷、皮肤皱纹和面部畸形，表现为三角脸、低位耳朵、人中突出、眶下皱纹、宽嘴和薄唇。所有患者均患有肝脾肿大、贫血和血小板减少症。12 人中有 7 人有肝功能障碍。增长缓慢是很常见的。心脏缺陷包括动脉导管未闭（PDA）和持续性卵圆孔（PFO）。一名患者（患者 2，家庭 3）患有右位心并伴有中度 PDA；他还患有全反位和轻度右肾积水。对 8 名患者的尿液样本进行了多元醇、庚酮糖和景天庚酮糖-7P 分析。在所有尿液样本中，检测到赤藓糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、景天庚醇、perseitol、景天庚酮糖、甘露庚酮糖和景天庚酮糖-7P的排泄增加，这与转醛醇酶缺乏症一致。尿液中的磷酸糖核糖-5-P 和木酮糖（+核酮糖）-5P 也高度升高。从 9 名患者收到的血浆样本显示，多元醇赤藓糖醇、阿拉伯糖醇和核糖醇的浓度升高。埃亚德等人（2013）指出，皮肤松弛和畸形在新生儿期最为明显，但在婴儿期后似乎不太明显，而出血倾向和肝脏受累则遵循更不规则的过程，时强时弱，但在某些情况下非常严重。

班纳等人（2016）报道了一名男婴在妊娠近 22 周时通过超声检查产前诊断出肠道高回声。出生 2 天后，诊断出胎便栓，并进行了小肠切除和回肠造口术。他患有多毛症和皮肤松弛症。他被发现患有血小板减少症，但没有白细胞减少症或贫血。他还患有甲状腺功能减退症，需要同时接受 T4 和 T3 治疗才能实现甲状腺功能正常。他在第二次修复回肠造口并发腹膜炎的手术后出现肝功能衰竭，于两个月岁时死亡。肝活检样本的组织病理学显示胆管增殖和门静脉纤维化。尿液多元醇检测显示景天庚酮糖和赤藓酸升高至低于检测水平。

Rodan 和 Berry（2017）报道了一名患有转醛醇酶缺乏症的儿童，该儿童出现肝肿大、转氨酶升高、凝血功能异常、血小板减少、皮肤松弛以及肾小管和肾小球功能障碍。由于发育迟缓，他在 14 个月大时需要放置 G 管。尿液有机酸显示戊二酸和柠檬酸循环中间体升高。在最初的氨基酸测量中，血浆半胱氨酸也轻度减少。尿液多元醇检测显示景天庚酮糖、核糖醇、赤藓糖醇和阿拉伯糖醇升高。

李-巴伯等人（2019）报道了一名患有转醛酶缺乏症的 13 个月大男孩，在呼吸道感染期间接受标准剂量的对乙酰氨基酚后出现轻度肝功能衰竭。出生时和出生后第一年，男孩的外表呈古铜色、苍老，皮下脂肪极少，手部皮肤皱纹明显，头皮静脉明显，腹部较大，但没有报告肝肿大，四肢瘦弱。在接受标准剂量的对乙酰氨基酚后，他被发现出现中性粒细胞减少症、血小板减少症、结节性肝脏肿大并伴有脾肿大，以及甲胎蛋白水平升高，在接触对乙酰氨基酚后两周达到峰值。停用对乙酰氨基酚后，他升高的甲胎蛋白水平得到缓解，这表明对乙酰氨基酚引发了肝衰竭。

▼ 遗传

Verhoeven 等人报告的 TLDOD 在家庭中的遗传模式（2001）和 Wamelink 等人（2008）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 诊断

沙约塔等人（2020）使用非靶向代谢组学来识别磷酸戊糖途径非氧化分支先天性错误的异常生化结果，包括 TALDO 缺乏。在不同时间点采集的 3 名 TALDO 缺乏症患者的 2 份血浆和 2 份尿液样本中，非靶向代谢组学能够识别出阿拉伯糖醇/木糖醇、核糖醇和景天庚酮糖升高。这些与 TALDO 缺乏症患者的靶向多元醇测试结果相似。沙约塔等人（2020）还发现了 TALDO 缺乏症中以前未报道过的新型磷酸戊糖途径代谢物的升高，包括核糖酸和赤藓糖酸。血浆和尿液中还发现克雷布斯循环中间体升高和色氨酸代谢相关代谢物轻度升高。

▼ 临床管理

Rodan 和 Berry（2017）报告了口服 N-乙酰半胱氨酸治疗转醛醇酶缺乏症儿童的结果。该儿童患有肝肿大、转氨酶升高、凝血特征异常、血小板减少、皮肤松弛以及肾小管和肾小球功能障碍。患者在 9 个月大时开始口服 N-乙酰半胱氨酸 17 mg/kg/d，并增加 17 mg/kg/d，直至 4 个月后达到目标剂量。N-乙酰半胱氨酸作为谷胱甘肽的前体提供，以针对转醛醇酶缺乏症中谷胱甘肽和 NADPH 的消耗。经过6个月的治疗，患者的甲胎蛋白水平从457微克/升下降至60微克/升的正常水平。血浆总谷胱甘肽、血液学参数或肾小管疾病没有变化。该治疗耐受性良好，没有出现不良事件。

▼ 分子遗传学

Verhoeven 等人通过对转醛酶缺乏症患者的 TALDO1 基因进行序列分析（2001）鉴定出纯合的 3-bp 缺失，导致转醛醇酶蛋白（602063.0001）的 171 位丝氨酸缺失。

Wamelink 等人发现，阿拉伯近亲父母所生的患有转醛醇酶缺乏症的男婴（2008）鉴定了 TALDO1 基因中错义突变（R192C; 602063.0005）的假定纯合性。父母无法参加测试。在 210 个对照等位基因中未检测到该突变。Al-Shamsi 等人在来自 3 个沙特阿拉伯血统近亲家庭的 4 名 TLDOD 患者中进行了研究（2015）鉴定了 TALDO1 基因中 R192C 突变的纯合性。该突变是通过全外显子组和/或桑格测序发现的，与所有 3 个家族的疾病分离。

Eyaid 等人在所有 12 名患有转醛酶缺乏症的患者中进行了研究（2013）鉴定了 TALDO1 基因中移码突变的纯合性（602063.0002）。

Banne 等人发现，阿拉伯近亲父母所生的患有转醛醇酶缺乏症的男婴（2016）在 TALDO1 基因中发现了一个纯合无义突变（Y223X; 602063.0004）。通过纯合性作图和桑格测序发现，该突变在父母中以杂合状态存在。

Lee-Barber 等人通过对一名患有转醛醇酶缺乏症的 13 个月大男孩进行全外显子组测序（2019）鉴定了 TALDO1 基因中先前鉴定的 3 bp 缺失（602063.0001）和错义突变（G311W; 602063.0003）的复合杂合性。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。