智力发育障碍，伴有言语迟缓、面部畸形和 T 细胞异常; IDDSFTA

有证据表明，伴有言语迟缓、面容畸形和 T 细胞异常的智力发育障碍（IDDSFTA） 是由染色体 14q32 上的 BCL11B 基因（606558） 杂合突变引起的。

BCL11B 基因的杂合突变也可导致免疫缺陷 49（IMD49；617237），其表现出重叠的特征，包括智力障碍。

▼ 临床特征

莱塞尔等人（2018） 报道了 11 名年龄在 1.5 岁至 29 岁之间、患有类似神经发育障碍的无关患者。所有患者的精神运动发育迟缓，伴有智力障碍和言语迟缓。其他特征包括自闭症特征、注意力缺陷多动障碍、焦虑和其他行为异常。一些患者能够进入特殊学校就读。尽管有 1 名患者在 6 岁时无法坐下、行走或说话，但大多数患者的行走都出现了几个月或几年的轻度延迟。少数患者出现痉挛和异常运动。这些患者还具有重叠的畸形特征，包括肌病面容、细眉毛、小睑裂、距离过远、内眦赘皮、突出的鼻子、长人中、薄上唇和小嘴。除 2 名患者外，脑成像均正常，其中一名患者患有杏仁核中度异位，另一名患者患有苍白球发育不全。一名患者患有与脑电图高度节律失常相关的婴儿癫痫发作和继发性小头畸形（-3.6 SD）；该患者有小头畸形家族史。仅在少数患者中观察到的不太常见的特征包括张力减退、喂养困难、远视、近视和牙齿异常，例如牙齿发育不全或牙釉质缺陷。尽管没有患者出现免疫缺陷或被确定为免疫缺陷，但有 4 名患者经常感染，6 名患者有过敏或哮喘。详细的免疫学检查显示，与对照组相比，3 名患者的嗜酸性粒细胞增多，2 名患者的 T 细胞水平较低，7 名患者的 T 细胞区室发生细微变化。患者的 2 型先天淋巴细胞（ILC2） 数量也有所减少。

▼ 分子遗传学

在 9 名无关的 IDDSFTA 患者中，Lessel 等人（2018） 鉴定了 BCL11B 基因中的杂合移码或无义突变（参见例如 606558.0003-606558.0006），所有这些突变预计都会导致功能丧失和单倍体不足。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中不存在。所有突变都是从头发生的，除了一种是从类似受影响的母亲遗传的。大多数突变发生在最后一个外显子（外显子 4），预计会逃脱无义介导的 mRNA 衰变。大多数 C 末端移码突变（606558.0003） 在 Bcl11b 小鼠海马切片培养物中的表达未能产生可检测的蛋白质，也未能挽救祖细胞增殖缺陷，表明它是无效等位基因。没有进行其他突变的功能研究。另外两名患有类似疾病的无关患者携带从头平衡易位，破坏了 BCL11B 基因的调节域。这些患者细胞的 BCL11B mRNA 减少了约 50%，与单倍体不足相一致。总体研究结果表明 BCL11B 单倍体不足是该疾病的发病机制。