全细胞色素C合成酶； HCCS

HGNC 批准的基因符号：HCCS

细胞遗传学位置：Xp22.2 基因组坐标（GRCh38）：X:11,111,332-11,123,086（来自 NCBI）

▼ 说明

HCCS是从真菌到后生动物高度保守的基因，编码全细胞色素c型合酶，位于线粒体内膜的外表面。HCCS 催化血红素与细胞色素 c（CYTC 或 CYCS；123970）和细胞色素 c1（CYTC1 或 CYC1；123980）共价连接，它们是线粒体呼吸链的重要组成部分（Indrieri 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

Schaefer 等人采用跨物种保护策略（1996） 通过筛选人胚胎 cDNA 文库，从 Xp22 上伴有线性皮肤缺陷的小眼症综合征（LSDMCA1，MLS；309801） 的 450 至 550 kb 关键区域中分离出表达序列。Northern 分析表明，在所有检查的组织中都有大约 2.6 kb 的转录本，其中 1.2-和 5.2-kb 转录本的表达较弱。在心脏和骨骼肌中观察到最强的表达。对 3 kb cDNA 重叠群的序列分析揭示了编码假定的 268 个氨基酸蛋白质的 807 bp 开放解读码组。该序列与数据库中的序列的比较揭示了与全细胞色素c型合成酶的同源性。人类基因以 HCCS 为符号，相应的小鼠基因由 Schaefer 等人表征（1996） 具有 83% 的核苷酸序列同一性和 85% 的氨基酸同一性。作者表示，由于 MLS 中缺乏神经肌肉表型，因此不确定线粒体全细胞色素合成酶的缺失将如何导致 MLS 中所见的表型。然而，该基因的表达模式和对全细胞色素合成酶功能的了解表明，它是通常与线粒体功能障碍相关的 X 连锁脑肌病的良好候选者。

▼ 基因结构

HCCS 基因包含 7 个外显子，跨度 11 kb（Van den Veyver 等，1998）。

▼ 测绘

谢弗等人（1996）通过序列分析将HCCS基因定位到染色体Xp22。

▼ 基因功能

Indrieri 等人通过在酵母中表达野生型和突变型人类 HCCS（2013） 发现 HCCS 的血红素裂解酶活性对于 HCCS 依赖性 Cytc 转运到线粒体中不是必需的。他们得出的结论是，HCCS 与 apo-Cytc 的结合，而不是与血红素的附着，对于 Cytc 导入线粒体至关重要。

▼ 分子遗传学

温普林格等人（2006） 研究了一个患有小眼症并伴有线性皮肤缺陷（LSDMCA1, MLS; 309801） 的家庭，该家庭表现出表型变异，其中最小的女儿具有典型的表型和正常的核型，此前曾被 Morleo 等人研究过（2005） 并且在 MID1、HCCS 或 ARHGAP6 基因中没有发现致病性突变。DNA 分析显示，母亲和 2 个受影响的女儿中存在包含 HCCS 基因（300056.0001） 部分的杂合 8.6-kb 缺失；在 3 个儿子或一个未受影响的女儿中未发现缺失。温普林格等人（2006） 对 2 个具有 MLS 和正常核型的无关女孩的 HCCS 基因进行了序列分析，并分别鉴定了从头无义突变（R197X, 300056.0002） 和从头错义突变（R217C, 300056.0003） 的杂合性。所有受影响的女性外周血细胞中的 X 染色体失活模式均存在偏差。功能研究表明，与野生型 HCCS 相比，R197X 和 R217C 突变蛋白均无法补充缺乏 HCCS 直向同源物的酿酒酵母突变体。Wimplinger 等人注意到细胞色素 c 是 HCCS 活性的最终产物（2006） 表明，氧化磷酸化和细胞凋亡与坏死之间的平衡以及 X 失活模式的紊乱可能导致在 MLS 患者中观察到的可变表型。

排除研究

根据其染色体位置及其在线粒体呼吸链中的作用，HCCS 被认为是 Rett 综合征（RTT; 312750） 的候选基因。在 20 名 RTT 患者中未发现该基因突变异常（Van den Veyver 等，1998）。

▼ 动物模型

普拉卡什等人（2002） 指出人类 HCCS 基因完全位于 MLS 定义的关键区域内。他们在小鼠体内产生了一种缺失突变体，可以使 Hcc 失活。体内产生的普遍缺失导致半合子、纯合子和杂合子胚胎在发育早期死亡。这种致命性通过转基因 BAC 表达人类 HCCS 基因得以挽救，从而产生可存活的纯合子、杂合子和半合子缺失小鼠，但没有明显的表型。在 HCCS 转基因存在的情况下，缺失很容易遗传给后代。鉴定出一个不表达人类 HCCS 的杂合缺失女性，这类似于人类中杂合 MLS 缺失的低流行率。作者得出的结论是，HCCS 的丧失导致了 MLS 综合征的男性死亡。

因德里里等人（2013） 表明，吗啉介导的青鳉鱼 Hccs 表达敲低会导致小眼症、小头畸形和心血管异常，包括心环形成失败和心包水肿，并导致孵化阶段死亡。Hccs 缺陷胚胎显示复合物 III 活性降低，而复合物 I、II 和 IV 活性正常。Western blot 分析显示，morphant 胚胎中 Cytc 含量降低。与对照组相比，Hccs 变形体在视网膜中表现出持续的细胞凋亡，导致小眼症。中枢神经系统的几个区域的细胞凋亡明显增加，导致小头畸形，但在包括心脏在内的其他器官中没有发现。Hccs morphant 中细胞凋亡的升高似乎是由于在 Cytc 不存在的情况下 半胱天冬酶-9（CASP9; 602234） 的激活和胞质释放所致。Hccs morphants 中的活性氧（ROS） 含量升高，用 ROS 清除剂处理 morphants 可以对抗 Casp9 激活并挽救小眼症和小头畸形。因德里里等人（2013） 假设 HCCS 通过增强线粒体 ROS 产生和活性 CASP9 的释放来抑制大脑和眼睛中的非典型细胞死亡途径。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 具有多种先天性异常的线性皮肤缺损 1
HCCS，8.6-KB DEL

Wimplinger 等人在患有小眼症和线性皮肤缺陷（LSDMCA1; 309801） 的家庭中的一位母亲和 2 个女儿中（2006） 鉴定了 HCCS 基因的 8.6 kb 缺失，包括外显子 1 和 2 以及外显子 3 的前 83 bp。最小的女儿具有典型的表型和正常的核型，此前曾被 Morleo 等人研究过（2005） 并且在 MID1、HCCS 或 ARHGAP6 基因中没有发现致病性突变。家里的大女儿表现型较温和；母亲没有明显的 MLS 症状，但在婴儿期有皮肤损伤史，但随着时间的推移消失了。在 3 个儿子或未受影响的女儿中未发现缺失。

.0002 具有多种先天性异常的线性皮肤缺陷 1
HCCS，ARG197TER

Wimplinger 等人对一名患有小眼球并伴有线性皮肤缺陷综合征（LSDMCA1; 309801） 的 5 岁女孩进行了研究（2006） 鉴定了 HCCS 基因外显子 6 中从头 589C-T 转变的杂合性，导致 arg197 到 ter（R197X） 取代。在 50 名女性对照中未发现该突变。

.0003 具有多种先天性异常的线性皮肤缺损 1
HCCS，ARG217CYS

Wimplinger 等人在一名患有小眼症和线状皮肤缺陷（LSDMCA1; 309801） 的 9 岁女孩中（2006） 鉴定了 HCCS 基因外显子 7 中从头 649C-T 转变的杂合性，导致 arg217 到 cys（R217C） 取代。在 110 名女性对照中未发现该突变。