根状软骨发育不良点状，2 型； RCDP2

磷酸二羟基丙酮酰基转移酶缺乏症
DHAPAT 缺乏症磷酸
甘油 O-酰基转移酶缺乏症GNPAT
缺乏症过氧化物酶
体磷酸二羟基丙酮酰基转移酶缺乏症
根状软骨发育不良，由于二氢化合物磷酸羟丙酮酰基转移酶缺乏症

2 型根茎型点状软骨发育不良（RCDP2）是由 DHAPAT 基因（GNPAT；602744）的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码酰基辅酶 A：磷酸二羟丙酮酰基转移酶，位于染色体 1q42 。

▼ 说明

点状根状软骨发育不良（RCDP）是一种过氧化物酶体疾病，其特征是身材不成比例的矮小，主要影响四肢近端，典型的面部外观包括宽鼻梁、内眦赘皮、高拱腭、外耳发育不良、小颌畸形、先天性挛缩、特征性眼部受累、侏儒症和伴有痉挛的严重智力低下。生化方面，缩醛磷脂合成和植烷酸α-氧化有缺陷。大多数患者在生命的头十年内死亡。RCDP1（215100）是 RCDP 最常见的形式（Wanders 和 Waterham 的总结，2005 年）。RCDP1 是一种过氧化物酶体生物发生障碍（PBD），而 RCDP2 被归类为单一过氧化物酶体酶缺乏症（Waterham 和 Ebberink，2012）。

有关根茎性点状软骨发育不良遗传异质性的讨论，请参阅 215100。

▼ 临床特征

旺德斯等人（1992）描述了一名患者，该患者表现出点状根茎性软骨发育不良的所有临床特征，但缺乏典型的四联生化异常：缩醛磷脂生物合成受损、植烷酸升高、烷基二羟基丙酮磷酸合酶缺乏以及过氧化物酶体硫解酶分子形式异常。相反，该患者被发现存在孤立的磷酸二羟丙酮酰基转移酶（DHAPAT）缺陷。患者（未说明性别）鼻梁低/宽，鼻孔前倾，患有白内障，根茎明显缩短，尤其是手臂。由于频繁感染，患者在病程 6 个月后死亡。

巴尔等人（1993）描述了一名沙特男性婴儿患有根茎性软骨发育不良，伴有 DHAPAT 单独缺乏。

Moser 等人在 1 名非典型轻度 RCDP 患者中（1995）证明DHAPAT缺乏。该患者与克莱顿等人报道的患者相似（1994），在 11 个月大时首次发现，由于喂养不当，发现其体型较小且张力低下，患有微白内障。存在骨骺点画。然而，四肢并没有缩短，也没有畸形特征。4岁时，她的语气有所改善，发育也取得了进步，尽管她有中度的发育迟缓。生化研究表明，血浆中缩醛磷脂水平和培养的皮肤成纤维细胞中缩醛磷脂合成水平适度降低。补体检测和酶检测显示她缺乏DHAPAT。

埃利亚斯等人（1998）描述了一名患有 DHAPAT 缺乏症和独特表型的 6.5 岁女孩。临床表现比典型的根茎型点状软骨发育不良严重，但值得注意的是身材矮小、微白内障、四肢正常、轻度肌张力低下和严重智力低下。存在骨骺点画。这个家庭是法裔加拿大人后裔。一些亲戚是文盲或在学校学习障碍。一个迷人的小女孩的正常面部特征被展现出来。在培养的成纤维细胞中，DHAPAT 酶活性是对照活性的 1.6%。下肢挛缩，特别是臀部和膝盖，发生在早期骨骺点画部位。白内障没有进展。

▼ 遗传

Ofman等人报告的RCDP2在2个家族中的遗传模式（1998），最初由 Wanders 等人报道（1992）和克莱顿等人（1994），与常染色体隐性遗传一致。

▼ 临床管理

为了帮助 RCDP 儿童的临床管理，Duker 等人（2017）提出了从婴儿期到 12 岁个体的身长、体重和头围的详细生长曲线，这些曲线源自经分子和/或生化研究证实的 23 名 RCDP 1 型和 2 型个体的回顾性数据。生长曲线按年龄和缩醛磷脂水平进行分层，缩醛磷脂水平较高的人被归类为“非经典”。

▼ 分子遗传学

奥夫曼等人（1998）在 8 名 RCDP2 患者中鉴定了 GNPAT 基因（602744.0001-602744.0005） 5 个不同突变的纯合性，其中包括 3 名同胞（602744.0001），其中 1 名最初由 Clayton 等人报道（1994），以及 Wanders 等人先前报道的患者（1992）（602744.0003）。

泰等人（2001）在 3 名 DHAPAT 缺陷 RCDP 患者中鉴定出 GNPAT 基因突变：2 名兄弟中存在复合杂合错义突变（602744.0001 和 602744.0006），以及一名无关女孩中的纯合剪接位点突变（602744.0007），该突变最初由 Elias 等人描述等人（1998）。

尼莫等人（2010）报道了一位患有经典 RCDP2 的患者，其 GNPAT 基因中有明显的纯合 1-bp 缺失，但在母亲中未发现该突变。进一步分析确定，该患者患有 1 号染色体父系二倍体，这可能是由于挽救无效配子而发生的。该患者没有其他特征，表明 1 号染色体与印记疾病无关。重要的是，这些父母的复发风险远低于常染色体隐性遗传的 25% 风险。

伊茨科维茨等人（2012）研究了 6 名 RCDP 患者、3 名 RCDP2 患者和 3 名 RCDP3 患者（600121），并鉴定了 GNPAT（参见，例如 603744.0007-603744.0009）或 AGPS（参见，例如 603051.0004）基因突变的纯合性或复合杂合性，分别。1、2 或 3 型 RCDP 患者表型严重程度以及 GNPAT 和 AGPS 蛋白水平的比较表明，较温和的 RCDP 表型可能与残余蛋白功能相关。

▼ 动物模型

罗德默等人（2003）通过有针对性地破坏 Dhapat 基因，建立了 RCDP 小鼠模型。突变小鼠表现出多种异常，例如男性不育、眼睛发育缺陷、白内障和视神经发育不全，其中一些在RCDP中也观察到。质谱分析表明，脑缩醛磷脂中存在包括二十二碳六烯酸（DHA）在内的高度不饱和脂肪酸，并且从脑髓磷脂中分离出的脂筏微区（LRM）中也存在缩醛磷脂。在突变体中，缩醛磷脂完全消失，脑 DHA 浓度降低。在脑 LRM 中发现标记蛋白 flotillin-1（FLOT1; 606998）和 contactin（CNTN1; 600016）浓度降低。此外，间隙连接蛋白 connexin-43（GJA1; 121014）已知被招募到 LRM 中，对晶状体发育和精子发生至关重要，但在醚脂缺乏小鼠的胚胎成纤维细胞中表达下调。在这些成纤维细胞中，游离胆固醇（LRM 的重要组成部分）被发现积聚在核周区室中。罗德默等人（2003）得出结论认为，LRM 的正确组装和功能可能需要缩醛磷脂。

泰格勒等人（2009）描述了一种携带 Dhapat 基因定向删除的小鼠模型，该基因导致完全缺乏醚脂（EL）。这些小鼠的小脑表现出叶状结构缺陷和前体颗粒细胞迁移延迟以及髓鞘形成缺陷和伴随的髓磷脂碱性蛋白水平的降低。进一-1（ITPR1; 147265）含有光滑的 ER 样小管。从功能上讲，胼胝体中有髓轴突的传导速度显着降低。