肩峰额鼻发育不全； AFND

有证据表明肩峰额鼻骨发育不全（AFND） 是由染色体 5q12 上的 ZSWIM6 基因（615951） 杂合突变引起的。

▼ 说明

维洛斯等人（1992） 描述了额鼻发育不良的一种罕见变体（参见 FND1, 136760），称为肢端额鼻发育不良（AFND），其中类似的颅面异常与多种中枢神经系统畸形和肢体缺陷相关，包括胫骨发育不全/发育不全、马蹄足内翻、和脚轴前多指畸形。

▼ 临床特征

Reich 等人提出了额鼻发育不良与相关脊柱异常的主要形式（1977）。

普雷斯科特等人（1989） 描述了正中面裂病例的亚组，其中包括 2 个新病例和 6 个来自文献的病例。其显着特征是骨骼异常和智力低下的关联。这些患者属于该组的重症患者。他们表现出鼻根发育不全、狭缝状鼻孔明显分离、胫骨发育不全、拇趾多指畸形和内翻畸形。男性和女性的比例相同。

斯莱尼等人（1999）报道了 3 名男婴和 2 名女婴患有肩峰性额鼻骨发育不全。所有 5 名患者均患有面部额鼻畸形和鼻裂，并伴有脚部明显的对称性轴前多指并趾症和不同程度的胫骨发育不全。额鼻畸形与肢端胼胝体综合征（200990） 和 Greig（175700） 综合征有重叠，但显着的距离过远和鼻尖分叉将它们区分开来。先前描述的所有 8 名患者（Sedano 等人，1970 年；Calli，1971 年；Edwards 等人，1971 年；Warkany 等人，1973 年；Toriello 等人，1986 年；Verloes 等人，1992 年；以及 Sueldo 和 Fernandes， 1993），以及 Slaney 等人讨论的 5 个（1999），因颅骨缺陷而导致囟门和缝线较宽。仅偶尔出现手部轻微受累的情况。大多数男性患有双侧隐睾。其中三例是近亲结婚的产物，正如之前报道的病例一样（Verloes 等，1992），这表明肢端额鼻骨发育不全可能是一种常染色体隐性遗传疾病。

兴等人（2004） 报道了 2 名没有血缘关系的男孩，年龄分别为 8 岁和 9 ，具有 AFND 的典型特征，CT 研究显示，他们的短头畸形、眼眶距离过远、中线上颌裂、大前囟和额间骨以及后顶孔的表现惊人相似。作者表示，这些男孩是文献中描述的现存年龄最大的 AFND 患者。一名儿童有 AFND 家族史，从父亲到儿子垂直遗传，提示常染色体显性遗传，具有可变的表达性和外显率降低。父亲患有短头畸形、距距过远、轻度分叉、鼻小柱和鼻尖宽度增加以及脚宽；一位叔叔在新生儿期死亡，其临床特征与先证者相似，而祖母临床上未受影响。父亲有一个远房表兄弟，有明显的远距离行为。兴等人（2004） 分析了该家族中候选 AFND 位点的基因型标记，并鉴定了 3 个潜在位点，但对几个候选基因的突变分析显示没有编码突变。

Kocak 和 Ceylaner（2009） 报道了一个 3 代土耳其家庭分离出具有其他特征的常染色体显性额鼻发育不良。先证者是一名3.5岁女孩，患有严重的表型，包括额秃、鼻梁凸出、鼻孔凹陷、唇腭裂、悬雍垂发育不全和少牙。先证者的肢体缺陷包括杵状拇指、双侧马蹄内翻足、踩踏脚趾、双侧拇趾杵状且增厚，以及第一和第二脚趾之间足底表面的垂直折痕。脑部 MRI 显示左半球心室扩张和脑软化区。先证者的母亲有寡妇峰、距离过远、鼻根、鼻尖和鼻基部宽、人中沟宽、上中切牙分离。对母亲的父亲、同父异母的兄弟、同父异母的姐妹和她同父异母的姐妹的儿子的照片进行检查后发现，所有人都有距离过远、宽鼻子和宽的人中沟。

史密斯等人在 20 多年的时间里（2014） 对 4 名具有 AFND 典型特征的无关儿童进行了跟踪研究，后来发现他们的 ZSWIM6 基因存在突变（参见分子遗传学）。每个儿童均出现神经认知和运动迟缓、严重对称性额鼻发育不良并伴有正中裂面、鲤鱼形嘴、鼻翼间距过大、眼眶过度、顶孔可变、半球间脂肪瘤以及单侧或双侧胫骨半肢畸形伴轴前多指畸形。其他可变特征包括脑室周围结节性异位、胼胝体再生障碍或发育不全、嗅球缺失、垂直斜坡、髌骨发育不全、垂体功能低下和隐睾。神经认知迟缓非常严重，受影响的个体无法成年后孤立生活。4 名先证者中有 3 名因严重上呼吸道阻塞和面部畸形需要进行气管造口术和胃造口术，其中 1 名先证者患有癫痫症。

特威格等人（2016） 报道了 2 名散发性额鼻发育不良患者和一名轻度受影响的妇女及其一名严重受影响的儿子。这位母亲经历了多次重塑额鼻区域的手术，表现出距离过远、鼻尖分叉的短而宽的鼻子，但智力正常，没有颅外特征。她7岁的儿子出生时患有严重的额鼻畸形和肢体异常，并且有严重的神经认知和运动发育迟缓，无法行走或语言交流。其中一名散发患者是一名12岁男孩，患有额鼻发育不良和严重的精神运动迟缓，但没有肢体异常。第二名散发患者是一名女性胎儿，在妊娠 19 周时通过产前超声检查发现异常，包括面部畸形伴距离过长、宽眉间、鼻发育不全和双侧马蹄足内翻。终止后，尸检发现正中面裂和双侧胫骨发育不全。

▼ 遗传

Smith 等人报道了 AFND 个体中 ZSWIM6 基因的杂合突变（2014） 和 Twigg 等人报告的 2 名患者（2016）从头开始。在 Twigg 等人报道的其中一个家庭中（2016），常染色体显性遗传被证明。

▼ 分子遗传学

史密斯等人（2014） 对 3 名无血缘关系的肩峰额鼻骨发育不全患者进行了全外显子组测序，并在所有 3 名患者中发现了相同的 ZSWIM6 基因从头错义突变（R1163W; 615951.0001）。3个亲子三人组经桑格测序证实该突变为从头突变；在第四名无关的 AFND 患者中也检测到了这种病毒，但无法获得该患者的父母 DNA。在后一患者中，其表型较温和，突变的野生型与突变型等位基因的比例为 60:40，表明存在嵌合体。

Twigg 等人在 27 名额鼻发育不良患者的队列中进行了研究（2016） 在 2 名散发患者及其轻度患病母亲的重度患病儿子中筛选了 ZSWIM6 R1163W 突变，并鉴定了该变异的杂合性。怀疑母亲存在马赛克现象；DNA 深度测序显示，突变体在所有 5 种测试组织中以不同水平存在：约 11% 存在于口腔刮屑中，3% 存在于唾液中，2% 存在于尿液和血液中，1% 存在于皮肤中。该母亲以及一名散发患者的四肢均正常，这表明肢体异常并不是诊断的绝对必要条件。