成骨肉瘤

骨肉瘤；OSRC

有证据表明许多成骨肉瘤病例与视网膜母细胞瘤（RB；180200） 相关，而视网膜母细胞瘤是由染色体 13q14 上的 RB1 基因（614041） 突变引起的。

骨肉瘤常见于佩吉特骨病，可由染色体18q22上的TNFRSF11A基因突变引起。18q 染色体上的另一个基因突变可能会导致骨肉瘤。骨肉瘤是由 TP53 基因突变（191170） 引起的 Li-Fraumeni 综合征 1（LFS1; 151623） 和由 CHEK2 基因突变引起的 Li-Fraumeni 综合征 2（LFS2; 609265） 的一个特征（ 604373）。散发性骨肉瘤也与 CHEK2 基因突变有关（604373.0005）。

骨肉瘤是缩写为 OSLAM 综合征（165660） 的一个组成部分。

▼ 临床特征

Harmon 和 Morton（1966） 报告了 4 名同胞患有成骨肉瘤，发病时间分别为 11、15、20 和 22 岁。爱泼斯坦等人（1970） 在一对父亲和女儿身上观察到成骨肉瘤。参见软骨肉瘤（215300）。

古林等人（1985） 指出已鉴定出 16 组患有骨肉瘤的同胞。

骨肉瘤患者的家庭接触者中存在免疫反应（供体淋巴细胞裂解放射性标记的肿瘤细胞）的证据（Levin 等，1974）表明家庭聚集可能是由于遗传媒介所致。

▼ 细胞遗传学

吉尔曼等人（1985） 描述了 2 名青春期前的美洲印第安姐妹在 8 岁和 12 岁时患上骨肉瘤。在幸存的妹妹和母亲身上都发现了涉及 13 号和 14 号染色体的重排。母亲有典型的罗伯逊13和14易位。女儿有模糊性质的重排。

▼ 测绘

德莱贾等人（1986） 提供的证据表明，一些人类骨肉瘤是在 13 号染色体长臂上的基因座纯合性发展后出现的。他们提出，这与视网膜母细胞瘤基因座是同一基因座。Scheffer 等人在所有 11 例骨肉瘤病例中（1991） 发现 13 号和 17 号染色体杂合性丢失。

与视网膜母细胞瘤的关联

双侧视网膜母细胞瘤（RB；180200）的幸存者患骨肉瘤的风险增加。单侧视网膜母细胞瘤的幸存者与普通人群表现出相同的患骨肉瘤的可能性。有理由认为，大部分散发性骨肉瘤是由于 13 号染色体 RB1 基因座的纯合性（或半合性）突变所致（Dryja 等，1986）。

肖文克等人（2001） 回顾了随后患上骨肉瘤的视网膜母细胞瘤幸存者。他们发现，接受外照射的患者在放射野内发生骨肉瘤的时间比在放射野外早1.2年。此外，放疗与骨肉瘤之间的潜伏期在放射野内比在放射野外短1.3年。对于在放射野内部而非放射野外部发生的骨肉瘤，观察到潜伏期的双峰分布：40%发生在短潜伏期后，而其余60%的潜伏期与在放射野外部发生的骨肉瘤的潜伏期相当。作者提出，放射性致癌可能涉及不同的机制。他们假设第二个 RB1 等位基因的辐射诱导突变可能是短暂延迟后发生骨肉瘤的原因，而其他基因可能是较长延迟后发生骨肉瘤的原因。

与佩吉特骨病的关联

佩吉特骨病（PDB；参见 167250）或“变形性骨炎”是一种骨病，其特征是快速骨重塑导致骨形成异常。大约 1% 的佩吉特患者患骨肉瘤，其风险比普通人群高出数千倍。Paget 病患者的骨肉瘤是 60 岁以后发生的大部分骨肉瘤的根本原因。内利塞里等人（1998） 通过分析 96 例散发性骨肉瘤中肿瘤特异性的体质杂合性缺失（LOH），确定了一个推定的骨肉瘤肿瘤抑制位点，该位点对应到 18q。他们将这个肿瘤抑制位点定位在 D18S60 和 D18S42 之间，该区域与家族性佩吉特病密切相关。对佩吉特病患者骨肉瘤的分析表明，这些肿瘤也在该区域发生 LOH。研究结果表明，佩吉特病和骨肉瘤之间的关联是 18 号染色体上的单个基因或 2 个紧密连锁基因的结果。

▼ 分子遗传学

萨迪科维奇等人（2009） 使用 10 个儿童骨肉瘤组织样本对 DNA 拷贝数、启动子甲基化和基因表达进行了综合全基因组分析。染色体 1q21.1-q21.3 上的组蛋白簇 2 基因（参见 142750）被鉴定为低甲基化、拷贝数增加和过度表达。他们还发现染色体 8p21.3-p21.2 丢失和 DOCK5（616904）、TNFRSF10A（603611） 和 TNFRSF10D（603614） 基因表达不足，以及染色体 6p21.1-p12.3 拷贝数增加和扩增RUNX2 相关的过度表达（600211）。RUNX2 的扩增和过度表达可能会破坏 G2/M 细胞周期检查点和下游骨肉瘤特异性变化，例如骨分化失败和基因组多倍化。DOCK5 信号传导的失败以及 p53（191170） 和 TNFRSF10A/D 相关的细胞周期和死亡途径可能在消除细胞凋亡中发挥关键作用。萨迪科维奇等人（2009）假设RUNX2相互作用组可能在骨肉瘤中被组成性激活，并且下游细胞内通路可能与骨肉瘤中成骨细胞分化的调节以及细胞周期和细胞凋亡的控制有关。

▼ 动物模型

卡纳等人（2000）开发了一种骨肉瘤小鼠模型，其特征是阑尾部位肿瘤生长、一段时期的微小残留病、自发性肺转移以及转移潜力不同的模型变体。该模型由源自自发性 BALB/c 成骨肉瘤的细胞系 K12 和克隆相关细胞系 K7M2 开发而成。在该模型中，K7M2 细胞系具有侵袭性且高度转移，而 K12 细胞系侵袭性较低，很少发生肺转移。卡纳等人（2001） 使用 cDNA 微阵列表达谱来比较这些细胞系之间的基因表达。他们表明，ezrin（123900） 在 K7M2 细胞系中的过度表达是 K12 细胞系的 3 倍。Northern 印迹分析证实了埃兹蛋白在人骨肉瘤中的相关性，该分析证明了埃兹蛋白在 5 种人骨肉瘤细胞系中的 5 种中表达。

通过对小鼠肺部的转移性骨肉瘤细胞进行成像，Khanna 等人（2004） 证明埃兹蛋白表达为到达肺部的癌细胞提供了早期生存优势。当埃兹蛋白受到抑制时，AKT（164730） 和 MAPK3（601795） 磷酸化和活性会降低。Ezrin 介导的早期转移存活部分依赖于 MAPK 的激活，而不是 AKT。为了定义埃兹蛋白在创始小鼠模型之外的转移生物学中的相关性，Khanna 等人（2004）检查了自然患骨肉瘤的狗中的埃兹蛋白表达。狗肿瘤中埃兹蛋白的高表达与转移的早期发展相关。Khanna 等人与这些数据一致（2004） 发现小儿骨肉瘤患者中埃兹蛋白高表达与不良预后之间存在显着关联。