趋化因子、CX3C 基序、受体 1； CX3CR1

分形因子受体 CX3CR1
G 蛋白偶联受体 13；GPR13
G 蛋白偶联受体 V28；V28

HGNC 批准的基因符号：CX3CR1

细胞遗传学定位：3p22.2 基因组坐标（GRCh38）：3:39,263,494-39,292,966（来自 NCBI）

▼ 说明

趋化因子通过控制表达其同源受体的特定类型细胞的迁移和组织定位，在健康和疾病中发挥关键作用。人类至少有 45 种趋化因子，根据其 N 端保守半胱氨酸残基的结构基序分为 4 个亚家族（CXC、CC、C 和 CX3C）。趋化因子受体，例如 CX3CR1，属于 7 次跨膜 G 蛋白偶联受体（GPCR） 家族，并根据其趋化因子配体的亚家族分为 4 个亚家族。CX3CR1 是 fractalkine（CX3CL1; 601880） 的受体，主要由 CD16（FCGR3A; 146740） 高自然杀伤（NK） 细胞、终末分化细胞毒性 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞和单核细胞表达（Nakayama 总结）等人，2010）。

▼ 克隆与表达

拉波特等人（1995） 使用 IL8 GPCR 序列设计的简并引物对人类基因组 DNA 进行 PCR。获得了几种独特的PCR产物并用于筛选人外周血单核细胞cDNA文库。以这种方式鉴定的一个基因被称为 V28。V28 的推导氨基酸序列揭示了一个 355 个氨基酸的多肽，该多肽显示出与其他 GPCR 共有的特征，包括 7 个假定的跨膜结构域和一个高度保守的 20 个氨基酸区域。拉波特等人（1995） 还指出，V28 包含趋化因子受体中保守的 7 个氨基酸序列。拉波特等人（1995） 发现 V28 在氨基酸水平上与大鼠孤儿 GPCR 编码基因 RBS11 具有 81% 的同一性，与包括趋化因子受体 1（CMKBR1; 601159） 在内的几种人类趋化因子 GPCR 具有 39% 至 40% 的同一性。V28 的 Northern 印迹分析显示，3.2 kb 的单个转录物在脑、外周血白细胞和脾脏中表达水平最高。作者还观察到 THP.1 骨髓细胞中转录水平较高，U937 和 HL60 骨髓细胞中转录水平较低，而淋巴细胞系中无表达。

加林等人（2003） 鉴定了 CX3CR1 编码蛋白的 2 个剪接变体，其 N 端延伸有 7 个和 32 个氨基酸，但不会改变该蛋白的整体电荷。定量 PCR 显示这两种变体均在单核细胞、NK 细胞、CD4（186940） 和 CD8 淋巴细胞中表达。

康巴迪埃等人（2007） 分析了健康捐献者和年龄相关性黄斑变性患者（ARMD；参见 603075） 眼睛中 CX3CR1 的表达，发现所有视网膜小胶质细胞都表达 CX3CR1。

▼ 基因结构

Raport 等人对 V28 基因组克隆的分析（1995）揭示它不包含内含子。

▼ 测绘

拉波特等人（1995） 使用人-小鼠体细胞杂交将 V28（CX3CR1） 基因定位到 CMKBR1 附近的 3pter-p21。基于 V28 与几种趋化因子受体的序列相似性、其在白细胞中的表达及其靠近 CMKBR1 的染色体位置，Raport 等人（1995）推测V28可能是趋化因子受体（CCR）家族的成员。Maho 等人通过放射杂交分析和 FISH 对精梳基因组 DNA 组织 BAC 重叠群（1999） 将 CX3CR1 基因定位在 CCR 簇内的 3p21.3 处。

▼ 基因功能

内皮细胞的白细胞转移需要细胞粘附分子和趋化因子。Fractalkine（CX3CL1; 601880） 是一种在粘蛋白柄顶部具有 CX3C 基序趋化因子结构域的跨膜分子，可诱导白细胞的粘附和迁移。今井等人（1997） 鉴定了 fractalkine 的 7 次跨膜高亲和力受体，并表明它介导 fractalkine 的粘附和迁移功能。该受体被作者称为 CX3CR1，需要百日咳毒素敏感的 G 蛋白信号传导来诱导迁移，但不支持粘附，这种情况在没有其他粘附分子的情况下也会发生，但需要粘蛋白柄顶部的趋化因子结构域。自然杀伤细胞主要表达 CX3CR1，并在迁移和粘附方面对 fractalkine 做出反应。今井等人（1997） 得出结论，fractalkine 和 CX3CR1 代表新型白细胞转移调节剂，具有粘附和趋化功能。

CX3CR1 是一种 HIV 辅助受体，也是 fractalkine 的白细胞趋化/粘附受体。福尔等人（2000） 在白种人中鉴定了 CX3CR1 基因中的 2 个单核苷酸多态性，并证明 I249/M280 纯合子（601470.0001） 的 HIV 感染者比具有其他单倍型的患者进展为 AIDS 的速度更快（相对风险 = 2.13，P = 0.039）（参见 609423）。功能性 CX3CR1 分析表明，在该特定单倍型纯合的患者中，fractalkine 结合减少。因此，福尔等人（2000） 得出结论，CX3CR1-I249/M280 是 HIV/AIDS 的隐性遗传风险因素。

特里普等人（2001） 表明呼吸道合胞病毒（RSV） 的 G 糖蛋白与 CX3CL1 共享肝素结合结构域和 CX3C 趋化因子基序。结合分析表明RSV可以使用CX3CR1作为受体。G 糖蛋白结合模拟 fractalkine 结合并诱导白细胞趋化性。特里普等人（2001） 得出结论，RSV G 糖蛋白利用其与 CX3C 的相似性来促进感染并改变免疫反应。

加林等人（2003） 发现两种含有 N 末端延伸的 CX3CR1 同工型均与 CX3CL1 结合。CX3CL1 充当激动剂并诱导表达 N 末端延伸 CX3CR1 亚型的细胞迁移。与“经典”形式的 CX3CR1 相比，HIV-1 更容易与 N 末端延伸的 CX3CR1 亚型融合。

通过免疫细胞化学分析，卢卡斯等人（2003） 研究了 fractalkine 及其受体在人冠状动脉斑块中的表达。动脉粥样硬化斑块中的单核细胞亚群表达高水平的 fractalkine，新内膜内的平滑肌细胞表达 CX3CR1。15 个斑块中表达 fractalkine 的细胞数与 CX3CR1 阳性细胞数呈正相关（r = 0.70）。培养的表达 CX3CR1 的血管平滑肌细胞对 fractalkine 源发生趋化作用，并且趋化作用被 G 蛋白失活所抑制。卢卡斯等人（2003） 得出结论，fractalkine 可以作为人类动脉粥样硬化中平滑肌细胞迁移的介质，而不是介导炎症细胞的募集。

尼斯等人（2005） 在小鼠中鉴定出一种骨髓来源的粘膜树突状细胞，它分布在小肠的整个固有层。固有层树突状细胞依赖趋化因子受体 CX3CR1 形成跨上皮树突，使细胞能够直接采样管腔抗原。CX3CR1 控制树突状细胞清除肠侵袭性病原体。因此，尼斯等人（2005） 得出结论，CX3CR1 依赖性过程控制特化树突细胞与共生菌和病原菌的宿主相互作用，可能调节免疫耐受和炎症。

Nakayama 等人使用趋化性和细胞测定，以及流式细胞术和 RT-PCR 分析（2010） 证明 CCL26（604697） 是 CCR3（601268） 和 CX3CR1 的功能配体。在相对较高的浓度下，人 CCL26 在表达人 CX3CR1（而非小鼠 Cx3cr1）的小鼠细胞中诱导钙流和趋化性，并与 CX3CL1 竞争 CX3CR1 结合。与 CX3CL1 一样，CCL26 吸引嗜酸性粒细胞、NK 细胞、终末分化的 CD8 阳性细胞毒性 T 淋巴细胞和稳态单核细胞。腹腔注射 CCL26 导致小鼠嗜酸性粒细胞快速募集，并将人 NK 细胞静脉注射到腹膜腔。IL4 刺激的人脐静脉内皮细胞产生 CCL26 并诱导表达 CX3CR1 的细胞粘附。银屑病（见177900）和特应性皮炎（见603165）皮损均表达CX3CR1 mRNA，但CX3CL1在前者中表达，而后者仅有时表达。相反，CCL26总是在特应性皮炎皮损中表达。中山等人（2010）表明，当 CX3CL1 表达较低时，CCL26 可能部分负责在特应性皮炎皮损中表达 CX3CR1 的细胞的募集。他们得出的结论是，CCL26 是 CX3CR1 的另一种激动剂，可能通过 CCR3 吸引嗜酸性粒细胞并通过 CX3CR1 吸引杀伤淋巴细胞和常驻单核细胞，从而在过敏性疾病中发挥作用。

莱昂纳迪等人（2018） 发现 CX3CR1+ 单核吞噬细胞（MNP） 对于启动针对肠道真菌的先天和适应性免疫反应至关重要。CX3CR1+ MNP 表达抗真菌受体并以 Syk（600085） 依赖性方式激活抗真菌反应。小鼠体内 CX3CR1+ MNP 的基因消融导致肠道真菌群落发生变化，并导致严重结肠炎，但通过抗真菌治疗可以缓解。在克罗恩病患者中，鉴定出 CX3CR1 基因中的错义突变（T280M；参见 601470.0001），并发现该突变与抗真菌反应受损有关。莱昂纳迪等人（2018） 得出的结论是，他们的结果揭示了 CX3CR1+ MNP 在稳态和炎症性疾病期间介导肠道真菌群与宿主免疫之间相互作用的作用。

表达 CX3CR1 的小肠单核细胞调节免疫反应。CX3CR1+ 细胞通过将树突伸入管腔来吸收管腔抗原。森田等人（2019） 在小鼠中表明，细菌代谢物丙酮酸和乳酸通过 GPR31（602043） 在 CX3CR1+ 细胞中诱导树突突出。缺乏在肠道 CX3CR1+ 细胞中高度选择性表达的 GPR31 的小鼠，小肠中 CX3CR1+ 细胞的树突突出有缺陷。无特定病原体小鼠（而非无菌小鼠）小肠内容物的甲醇可溶部分可在体外诱导肠道 CX3CR1+ 细胞的树突延伸。森田等人（2019） 纯化了 GPR31 激活级分，并鉴定了乳酸。乳酸和丙酮酸均可诱导野生型小鼠 CX3CR1+ 细胞的树突延伸，但不诱导 Gpr31b-null 小鼠的树突延伸。口服乳酸和丙酮酸可增强野生型小鼠小肠中 CX3CR1+ 细胞的树突突出，但 Gpr31b 缺失小鼠则不然。此外，用乳酸或丙酮酸治疗的野生型小鼠表现出增强的免疫反应和对肠道沙门氏菌感染的高抵抗力。森田等人（2019） 得出的结论是，他们的研究结果表明，肠腔中以细菌依赖性方式产生的乳酸和丙酮酸，通过诱导 GPR31 介导的肠 CX3CR1+ 细胞树突突出，有助于增强免疫反应。

▼ 分子遗传学

人类免疫缺陷病毒 1 型，快速进展为艾滋病

Faure 等人在 565 名白人 HIV 感染者中（2000） 发现更快速地进展为全面的艾滋病（参见 609423）与 CX3CR1 基因中完全连锁不平衡的 2 个错义突变之间存在关联（V249I/T280M；601470.0001）。

抵抗冠状动脉疾病

Moatti 等人在一项针对 151 名急性冠状动脉综合征患者（参见 607339）和 249 名健康对照者的研究中（2001） 发现 CX3CR1 基因的 I249 等位基因（601470.0001） 与急性冠状动脉事件风险显着降低之间存在关联。

麦克德莫特等人（2003） 对 Framingham 心脏研究的后代队列中患有和不患有心血管疾病的个体进行了分析，并观察到 ​​CX3CR1-M280 与较低的心血管疾病风险之间的关联。

年龄相关性黄斑变性 12

陀等人（2004） 发现与对照组相比，年龄相关性黄斑变性（ARMD12; 613784） 病例中 CX3CR1 I249/M280（601470.0001） 携带者的患病率增加。

康巴迪埃等人（2007） 根据先前发表的研究观​​察到，与患有其他疾病的患者相比，ARMD 患者中 CX3CR1 M280 等位基因的纯合性始终更频繁。

关联待确认

有关髋关节发育不良（DDH2; 615612） 易感性与 CX3CR1 基因突变之间可能关联的讨论，请参阅 601470.0001。

▼ 动物模型

莱斯尼克等人（2003） 发现 fractalkine 在喂食高脂肪饮食的 apoE（107741） 缺失小鼠的动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞下面的平滑肌细胞中显着表达。然而，fractalkine 在巨噬细胞本身内并不强烈表达，表明巨噬细胞不是细胞因子的主要来源。与 apoE 缺失小鼠相比，apoE 和 fractalkine 受体 Cx3cr1 双缺失的小鼠在喂食高脂肪饮食后，主动脉粥样硬化斑块病变形成和病变进展显着减少。此外，与 apoE 缺失小鼠相比，apoE 和 Cx3cr1 双缺失小鼠的斑块内巨噬细胞数量显着减少。莱斯尼克等人（2003） 得出结论，fractalkine 将单核细胞和巨噬细胞募集到血管壁，并在动脉粥样硬化病变的形成中发挥作用。

康巴迪埃等人（2007） 研究了 Cx3cr1 缺陷小鼠，观察到小胶质细胞随着年龄和白化背景以及激光影响后视网膜变性而在视网膜下积累。在衰老的 Cx3cr1 缺失小鼠的眼底镜检查中发现了玻璃疣样脂质负载的视网膜下小胶质细胞，并且 Cx3cr1 依赖性小胶质细胞的积累与实验性脉络膜新生血管形成的加剧有关。

米奥内特等人（2010） 观察到，在 Cx3cr1 缺陷小鼠和用 Cx3cr1 阻断剂治疗的野生型小鼠中，过敏原致敏和攻击后肺部疾病减少。将野生型 Cd4 阳性 T 细胞转移到 Cx3cr1 缺陷小鼠体内可恢复哮喘特征，而 Cx3cr1 阻断剂可预防注射野生型 Th2 细胞的 Cx3cr1 缺陷小鼠的气道炎症。流式细胞术分析表明，Cx3cr1 促进 Th2 细胞的存活和抵抗细胞凋亡，这是气道疾病所必需的。进一步的研究表明，Cx3cr1 在发炎的气道中赋予 Th1 和 Th2 细胞生存优势，但在稳态条件下或在发炎的周围淋巴结中则不然。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 人类免疫缺陷病毒 1 型，快速进展为艾滋病
冠状动脉疾病，抵抗，包括
黄斑变性，与年龄相关，12，易感性，包括
CX3CR1、VAL249ILE/THR280MET

人类免疫缺陷病毒 1 型，快速进展为艾滋病

福尔等人（2000） 使用 SSCP 对 78 名随机法国白种人献血者的 CX3CR1 编码序列进行突变筛查。他们发现了 5 个 SNP，全部位于受体的跨膜结构域中。其中两种，将 val249 更改为 iso（V249I） 的 G 到 A 转换，以及将 thr280 更改为 met（T280M） 的 C 到 T 转换，非常常见，发生率分别为 25.7% 和 13.5%，未感染人群。这两种突变被发现处于完全连锁不平衡状态，在 565 名白种人 HIV 感染者中，它们各自的频率为 71.4% 纯合野生型、12.4% 杂合子和 16.2% 纯合突变型。突变纯合子的患者发展为全面艾滋病的速度更快，并且可能对 HIV 感染的易感性增加（参见 609423）。

抵抗冠状动脉疾病

当莫阿蒂等人（2001） 分析了 151 名急性冠状动脉综合征患者和 249 名健康对照者的 CX3CR1 基因型，他们发现 I249 杂合性与急性冠状动脉事件风险显着降低相关，与已确定的获得性冠状动脉危险因素（例如吸烟和糖尿病）无关。 。与此一致的是，外周血单核细胞的功能分析表明，CX3CR1 I249 杂合性与每个细胞的 fractalkine（CX3CL1；601880） 结合位点数量显着减少相关。结果提示CX3CR1可能参与动脉粥样硬化性疾病的发病机制。

麦克德莫特等人（2003）证明，在表达CX3CR1-M280的细胞中，在生理剪切条件下，fratalkine依赖性细胞粘附严重减少，这与fractalkine结合动力学的显着降低以及fractalkine诱导的原代细胞趋化性的降低有关。来自 CX3CR1-M280 纯合捐赠者的白细胞。在 Framingham 心脏研究后代队列中的 204 名患有心血管疾病的个体和 1,655 名没有心血管疾病的个体中，他们发现 CX3CR1-M280 与较低的心血管疾病风险孤立相关（调整后的比值比，0.60；p = 0.008）（McDermott 等人（2003） 指出，由于 M280 总是在 I249 存在的情况下出现，因此他们将带有这两种氨基酸变体的受体蛋白称为 CX3CR1-M280。）

年龄相关性黄斑变性 12

Tuo 等人对 117 名年龄相关性黄斑变性患者和 276 名对照者进行了筛查（2004） 发现，与对照组相比，年龄相关性黄斑变性（ARMD12; 613784） 病例中 I249 和 M280 携带者的患病率有所增加，最高比值比为 3.57。在存档的眼睛切片中，在携带 T/M280 的 ARMD 眼睛的黄斑中未检测到 CX3CR1 转录本；在带有 T/T280 或 T/M280 的正常眼睛的黄斑以及带有 T/T280 的 AMD 黄斑中检测到转录本。与携带 T/T280 的对照相比，在携带 T/M280 的 AMD 眼睛的黄斑中观察到较低的 CX3CR1 蛋白表达。

康巴迪埃等人（2007） 先前发表的研究发现，与患有其他疾病的患者相比，ARMD 患者中 CX3CR1 M280 等位基因的纯合性始终更频繁。他们还发现，在存在结合的 CX3CR1 的情况下，来自具有纯合 I249/M280 基因型的个体的单核细胞的趋化性受到损害。

发育性髋关节发育不良

在犹他州的一个大型 4 代家族中，将常染色体显性遗传性髋关节发育不良对应到染色体 3p22.2（DDH2；615612），Feldman 等人（2013） 在 17 名受影响的家庭成员和专性杂合子以及 7 名 DDH 迹象较少的家庭成员、12 名未受影响的家庭成员和 5 名未受影响的已婚个体中鉴定出 M280 变异（rs3732378） 杂合性。Feldman 等人指出，M280 是一种相对常见的变异，在具有北欧和西欧血统的犹他州居民中等位基因频率为 0.173（2013）表明，在这个家族中，该变异可能是必要的，但其本身不足以引起该疾病。