科妮莉亚·德朗格综合症 2； CDLS2

CORNELIA DE LANGE 综合征，X 连锁
CDLS，X 连锁

有证据表明 Cornelia de Lange 综合征 2（CDLS2）是由染色体 Xp11 上编码粘连蛋白复合物亚基的 SMC1A 基因（300040）突变引起的。

SMC1A基因杂合突变还可引起伴或不伴中线脑缺陷的发育性和癫痫性脑病（DEE85；301044），这种病仅发生于女性，且表型更为严重。

▼ 说明

Cornelia de Lange 综合征是一种临床异质性发育障碍，其特征是影响多个系统的畸形。受影响的个体具有畸形的面部特征、腭裂、远端肢体缺陷、生长迟缓和发育迟缓。约 4% 至 6% 的患者在 X 连锁 SMC1A 基因中存在突变，而约 60% 的患者在 5p13 号染色体（CDLS1; 122470）上的 NIPBL 基因（608667）中存在突变（Musio 等人总结，2006 年，Hoppman-钱尼等人，2012）。

有关 Cornelia de Lange 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 122470。

▼ 临床特征

穆西奥等人（2006）报道了 4 名患有 SMC1A 突变和类似 CDLS 症状的受影响男性：典型的面部畸形、中度至重度智力迟钝、以及儿童期喂养问题的生长缺陷。他们的手并没有畸形，但手的大小却在第三百分位以下。第一根射线短、第五指弯曲和肘部运动不完全也很明显。其中三名患者有亲属关系（两名兄弟姐妹及其表弟）。散发患者及1名相关男性出现严重胃食管反流。4 名受影响的男性中有 3 名在 CT 扫描中出现类似的脑部异常，包括脑室扩张和小脑延髓池扩大。散发患者患有严重癫痫，3名相关男性出现热性惊厥，脑电图异常。2 名受影响同胞的母亲表现出非常轻微的临床表型和轻微的认知发育障碍。典型的面部畸形非常轻微，并且没有生长问题或重大畸形的记录。

利蒙格利等人（2010）报道了一名患有 CDLS2 的 6 岁女孩，她在 SMC1A 基因中携带新生杂合错义突变（I784T; 300040.0005）。在出生和婴儿期，她表现出宫内生长迟缓、发育迟缓和反复呼吸道感染。6岁时检查显示生长不良、小头畸形、一字畸形、下斜睑裂、睫毛长而卷曲、上唇呈薄朱红色。超声心动图显示严重的同心心室肥厚，左心室流出道梗阻，轻度主动脉瓣关闭不全，二尖瓣脱垂伴轻度二尖瓣关闭不全。

霍普曼-钱尼等人（2012）报道了一名患有 CDLS2 的 10 岁女孩。她在 7 个月大时出现发育迟缓和多种先天性异常，包括右侧偏侧肥大和法洛四联症。她的生长发育很差，体重和身高都很低，并且有小头畸形。颅面特征包括明显的小短头畸形、颅骨不对称且右侧扁平、突出的间位缝和双颞叶狭窄。头发稀疏，眼睛深陷，眉毛拱起，一字眉轻微，耳朵稍前旋，耳垂狭长，脸颊丰满，人中光滑，下颌小，牙齿间距宽，内斜视，双上眼睑轻度缺损。其他特征包括颈部短、胸部宽、乳头间距宽、脊柱侧凸和轻度远端肢体异常。她患有严重的发育迟缓，无法在没有支撑的情况下坐下、痉挛和缺乏言语，但她没有癫痫发作。13 个月时的脑 MRI 显示胼胝体发育不全和半叶前脑无裂畸形，与中线脑缺陷一致。出生时的 G 带染色体研究显示嵌合特纳综合征：45,X（7）/46,XX（23）。此外，随后进行的阵列 CGH 显示从头删除 SMC1A 基因（300040.0006）的外显子 13 至内含子 16，导致 126 个氨基酸的框内删除和 3 个新氨基酸的插入。突变体 mRNA 被表达，Hoppman-Chaney 等人（2012）的结论是，缺乏卷曲螺旋结构域的突变蛋白将以显性失活的方式发挥作用。

▼ 遗传

Musio等人报道的CDLS2在家族中的遗传模式（2006）与男性的 X 连锁隐性遗传一致，尽管他们的携带者母亲有轻微的特征。然而，Musio 等人在一名患有 CDLS2 的男性患者中发现了 SMC1A 基因的半合子或杂合突变（2006）以及 Limongelli 等人在一名 CDLS2 女性患者中的研究（2010）从头开始。

大多数具有 SMC1A 突变的 CDLS2 患者是女性。SMC1A 基因在女性中通常会逃避 X 失活，这表明杂合突变在女性携带者中发挥显性负效应。具有 SMC1A 突变的男性比具有 SMC1A 突变的女性表现出更严重的表型（Hoppman-Chaney 等人的总结，2012）。

▼ 分子遗传学

穆西奥等人（2006）招募了 53 名无关人员和 4 名相关人员，诊断为 Cornelia de Lange 综合征，涵盖了整个表型谱。他们在其中 24 例中发现了致病性 NIPBL 突变，而其余 33 例则没有任何 NIPBL 突变。在这 33 个人中，只有 1 例是家族性病例，其中有 2 名男性兄弟姐妹、他们的母亲和一名堂兄弟姐妹受到影响。发现该家族中受影响的个体在 SMC1A 基因（300040.0001）中携带半合子或杂合子 3 bp 缺失。此外，一名散发该病的男性患者被发现在 SMC1A 基因中存在从头错义突变（E493A；300040.0002）。

Pie 等人在 30 名无关的 CDLS 患者中（2010）发现 11 名（37%）患者存在 NIPBL 基因突变，与 CDLS1（122470）一致，3 名（10%）患者存在 SMC1A 基因突变，总体分子诊断率为 47%。所有患者均未出现 SMC3 基因突变。大多数患者是西班牙裔。尽管具有 NIPBL 突变的患者比具有 SMC1A 突变的患者具有更严重的表型，但具有 SMC1A 突变的患者腭缺陷的发生率更高。