含有 血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域和 RhoGEF 结构域的蛋白质 G2; PLEKHG2

血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域蛋白，G 家族，成员 2
CLG

HGNC 批准的基因符号：PLEKHG2

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:39,412,669-39,428,415（来自 NCBI）

▼ 说明

PLEKHG2 基因编码 RhoGTPase，其催化三磷酸鸟苷（GTP） 水解为二磷酸鸟苷（GDP）。在活跃的 GTP 结合状态下，RhoGTPase 可以与不同的下游效应子相互作用。RhoGTPases 最典型的作用之一是促进肌节蛋白细胞骨架的重排，以促进细胞极化和迁移（Edvardson 等人总结，2016）。

▼ 克隆与表达

希梅尔等人（2002） 在 Evi24 上鉴定了小鼠 Plekhg2，他们将其称为 Clg，Evi24 是急性髓系白血病小鼠模型中常见的前病毒整合位点。Northern印迹分析显示，在Evi24上克隆整合原病毒的2个肿瘤的Clg表达增加或有额外的转录本，而附近基因的表达不受影响。希梅尔等人（2002） 使用 RT-PCR 和 RACE 克隆了 Clg，发现它编码一个推定的 1,298 个氨基酸的蛋白质，计算出的分子量为 139.2 kD。Clg 的 N 端区域包含 Dbl（MCF2; 311030） 同源（DH） 结构域和 血小板-白细胞C 激酶底物（PLEK; 173570） 同源（PH） 结构域，它们与许多 Rho（参见 RHOA，165390）家族激活剂具有同源性。数据库分析显示，人类同源物与小鼠 Clg 具有 70% 的氨基酸同一性，其中 DH 和 PH 结构域具有 94% 的同一性。Northern blot 分析检测到 Clg 在小鼠胸腺、骨骼肌、肺、睾丸、子宫、胰腺和心脏以及胚胎发生过程中的表达。

▼ 基因功能

Himmel 等人使用复杂形成测定法（2002） 表明小鼠 Clg 多肽仅含有与体外 Rho 蛋白相关的 DH 和 PH 结构域。在解离测定中，该 Clg 多肽可以有效促进 Cdc42（116952） 的 GDP 与 GTP 的交换，但不能促进 Rac1（602048） 或 RhoA 的交换。使用报告质粒的瞬时转染实验表明，Clg 通过小 GTP 酶蛋白发出信号，而这些蛋白反过来又可以激活 MAPK（参见 176948）和/或 JNK（参见 601158）途径。全长 Clg 和各种 Clg 构建体，包括仅含有 DH 和 PH 结构域的多肽，可以在体外转化 NIH 3T3 小鼠成纤维细胞。

上田等人（2008） 发现 PLEKHG2 是一种 G 蛋白激活的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），并且 PLEKHG2 的 N 末端区域直接与 G 蛋白 β（参见 GNB1，139380）/γ（参见 GNG2，606981）亚基相互作用。PLEKHG2 激活 HEK293 细胞中由血清反应元件（SRE） 驱动的报告基因，并且 PLEKHG2 与 β/γ 亚基共表达，但不与 α 亚基共表达（参见 GNAS，139320），进一步增加转录。组合的 β/γ/PLEKHG2 表达诱导 RAC 和 CDC42 的激活，但不诱导 RhoA 的激活。PLEKHG2 增强激活的乙酰胆碱 M2 受体（CHRM2；118493）的转录，并且增强需要受体与百日咳敏感的抑制性 G 蛋白相互作用（参见 GNAI1，139310）。上田等人（2008） 得出结论，PLEKHG2 参与 G 蛋白信号传导，并通过与 G 蛋白 β/γ 亚基直接相互作用将抑制性 G 蛋白偶联受体与 RAC 和 CDC42 连接。

▼ 测绘

希梅尔等人（2002） 指出 PLEKHG2 基因定位于染色体 19q13.1。他们将小鼠基因定位到 7 号染色体上。

▼ 分子遗传学

Edvardson 等人在来自 2 个不相关的近亲巴勒斯坦家庭的 5 名患者中，患有脑白质营养不良和获得性小头畸形，伴或不伴肌张力障碍（LDAMD；616763）（2016） 鉴定了 PLEKHG2 基因中的纯合错义突变（R204W; 611893.0001）。通过全外显子组测序发现的突变在两个家族中都与疾病分离。单倍型分析表明存在创始人效应。体外功能表达研究表明，该突变导致催化活性降低，并且患者细胞表现出肌节蛋白聚合受损。爱德华森等人（2016） 假设肌节蛋白聚合受损可能会影响神经元细胞骨架并损害树突分枝、脊柱形成和神经元网络的发育。

Saini 等人在一名患有脑白质营养不良和获得性小头畸形但无肌张力障碍的 11 岁男孩中（2021） 在 PLEKHG2 基因中发现了一个纯合错义突变（G332V; 611893.0002）。该男孩患有癫痫、小头畸形和舞蹈手足徐动症。从 3 个月到 11 岁的系列 MRI 显示没有进行性白质变化。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 脑白质营养不良和获得性小头畸形，伴或不伴肌张力障碍
PLEKHG2、ARG204TRP（rs201201843）

Edvardson 等人在来自 2 个不相关的近亲巴勒斯坦家庭的 5 名儿童中，患有脑白质营养不良和获得性小头畸形，伴或不伴肌张力障碍（LDAMD；616763）（2016） 鉴定了 PLEKHG2 基因中的纯合 c.610C-T 转换（rs201201843），导致高度保守残基处的 arg204 至 trp（R204W） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与两个家族的疾病分离。仅在 Exome Variant Server 数据库（2014 年 5 月 25 日）的 6,437 个外显子组中的 1 个中发现了该基因。单倍型分析表明这两个家族之间存在创始人效应。HEK293细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白表达正常，但与野生型相比基础和刺激催化活性降低。与对照组相比，患者细胞显示出受刺激的肌节蛋白聚合受损。对照细胞中 PLEKHG2 的敲低也导致刺激肌节蛋白聚合减少，表明 R204W 突变导致功能丧失。

.0002 脑白质营养不良和获得性小头畸形，无肌张力障碍
PLEKHG2，GLY332VAL

通过对一名患有脑白质营养不良和获得性小头畸形但无肌张力障碍的 11 岁患者（LDAMD; 616763） 进行遗传分析，Saini 等人（2021） 在 PLEKHG2 基因的外显子 9 中发现了纯合 GT 颠换（chr19.39,908,657GT, ENST00000409794），导致 gly332 到 val（G332V） 的取代。该突变经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。未进行功能研究。患者有癫痫发作、小头畸形和舞蹈手足徐动症状。从 3 个月到 11 岁的系列 MRI 显示没有进行性白质变化。