脑桥小脑发育不全，1D 型； PCH1D

有证据表明 1D 型脑桥小脑发育不全（PCH1D） 是由染色体 4q27 上的 EXOSC9 基因（606180） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

1D 型桥小脑发育不全（PCH1D） 是一种严重的常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是严重肌张力减退和出生时或婴儿期明显的运动神经元病。患者有呼吸功能不全、喂养困难以及粗大运动发育严重延迟或极少。其他特征可能包括眼球运动异常、整体生长不良、挛缩。脑成像显示进行性小脑萎缩，脑干相对不受影响（Burns 等人的总结，2018）。

有关 PCH 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 PCH1A（607596）。

▼ 临床特征

伯恩斯等人（2018） 报道了 4 名 5 岁以下的不同种族的无亲缘关系的儿童，他们在出生时或出生后最初几个月就出现严重肌张力减退。其中两次妊娠被发现胎动减少。患者头部控制能力差，哭声无力，吞咽困难，运动发育迟缓，伴有严重的全身无力，没有或很少有抗重力运动，无法行走或坐下。最大的孩子肌张力增加，深部腱反射增强。其他特征有所不同，但包括由于呼吸功能不全而导致的反复呼吸道感染、高腭弓、喂养困难、眼球追踪能力差或缺失、眼球震颤、追踪中断、语言缺失、关节挛缩和整体生长不良。肌电图和神经传导研究与伴有神经源性改变的轴突运动神经元病一致。骨骼肌活检显示神经源性萎缩，伴有纤维类型分组和 I 型纤维占优势。脑成像显示进行性小脑萎缩，脑干相对不受损害。最大的孩子（3 号）患有小头畸形、癫痫、严重发育迟缓以及脑部影像学检查显示脑萎缩。她的家族史对她的一位姐姐来说意义重大，她在 8 岁时因痉挛和癫痫发作而去世。另一名儿童（个体2）具有畸形特征，包括耳位低、颈短、距离过远、内眦赘皮、先天性多发性关节弯曲、先天性长骨骨折和脑萎缩；他在 15 个月大时死于呼吸衰竭。

比扎里等人（2020） 报道了一名阿联酋女孩（患者 VI.5），她在 4 岁零 7 个月时接受了发育迟缓、运动异常、发育迟缓、身材矮小和小短头畸形的评估。她被发现患有低颅压、肌张力低下、共济失调和运动障碍。骨骼特征包括手的尺侧偏差、脚的侧向偏差和手关节过度伸展。面部畸形包括前额短而多毛、一字眉、鼻梁凹陷、鼻孔前倾、人中光滑、上颚高拱和小下颌。8 个月时的脑 MRI 正常，但 13 个月时重复脑 MRI 显示小脑双侧半球萎缩，小脑蚓部萎缩。比扎里等人（2020） 还报道了一名无关的阿联酋女孩（患者 IV），她在 10 个月大时就因严重发育迟缓而就诊。她有中枢肌张力减退、深部腱反射活跃、手脚紧握、眼球震颤。畸形特征包括短头畸形、斜视、高拱腭和耳朵后旋。实验室异常包括血浆乳酸升高和血浆天冬酰胺和半胱氨酸降低。1岁时脑部MRS显示左半卵圆中心有乳酸峰值；3 岁时重复 MRS 显示左侧半卵圆中心 N-乙酰天冬氨酸减少，胆碱信号增加。1岁时的脑部MRI显示蛛网膜下腔较大，半卵圆中心斑片状双侧白质高信号，小脑和蚓部体积缩小；3 岁时重复 MRI 显示持续性白质高信号和轻度脑容量减少。

坂本等人（2021） 确定了 2 个不相关家族的 3 名患有 1D 型脑桥小脑发育不全的患者，并回顾了文献中报道的其他 6 名患者的临床结果。所有患者均患有早发性进行性脊髓运动神经元病、肌张力低下、肌无力和小脑萎缩等严重发育迟缓。发病年龄从出生到 15 个月不等，7 名可获知发病年龄的人中，有 5 人在 6 个月或以上发病。9 名患者中有 2 名出现小头畸形。8 名接受 MRI 治疗的患者中有 8 名发现小脑萎缩。8 名患者均未发现脑桥萎缩，且患者的脑桥通常正常；坂本等人报道的兄弟（2021） 在 7 岁和 11 岁时进行的影像学检查显示脑桥正常。所有患者在疾病末期均出现运动神经元病，但部分患者早期出现锥体征。作者指出，他们报告的 2 名同胞的智力发育高于之前报告的患者，尽管两个孩子仍然存在明显的发育迟缓。

▼ 遗传

Burns 等人报告的 PCH1D 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Burns 等人在 3 名不相关的 PCH1D 患者（个体 1、3 和 4）中进行了研究（2018） 发现了 EXOSC9 基因中的纯合错义突变（L14P; 606180.0001）。个体1是一名28个月大的女孩，来自萨尔瓦多，父母无亲缘关系，该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并经桑格测序证实。个体3是一名4.5岁的女孩，其父母是沙特阿拉伯近亲所生；个体4是一名19个月大的女孩，其父母具有非洲、欧洲和菲律宾血统的非亲属关系。该突变在所有 3 个家族中都与该疾病分离，单倍型分析表明有一个共同的祖先。另一名无关患者（个体 2）是一名非洲、加拿大和牙买加血统的男孩，具有更严重的先天性骨折表型，并在 15 个月时死亡，他是 L14P 复合杂合子和 EXOSC9 基因（R161X；R161X； 606180.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与该家族的疾病分离。患者细胞的免疫印迹显示 EXOCS9 蛋白水平降低，表明外泌体复合物不稳定或组装和功能降低。对几名患者的成纤维细胞和骨骼肌进行的 RNA 测序显示，RNA 代谢和基因表达发生了显着变化，特别是影响了参与神经系统细胞和胚胎发育过程的基因。其他受影响的基因包括那些与关节弯曲和骨骼发育不良或骨疾病有关的基因。然而，EXOSC9 mRNA和编码外泌体复合物其他亚基的mRNA在表达上没有表现出显着差异。研究结果表明外泌体的 RNA 加工功能丧失。

Bizzari 等人在 2 名患有 PCH1D 的无亲属关系的阿联酋女孩中，她们都是近亲父母所生（2020） 鉴定了 EXOSC9 基因中 L14P 突变的纯合性。通过全外显子组测序鉴定出的突变在两组父母中均以杂合状态存在。

Sakamoto 等人在 3 名 PCH1D 患者中，包括来自非近亲日本家庭的 2 名兄弟和来自伊朗近亲家庭的一名男孩（2021） 鉴定了 EXOSC9 基因中的双等位基因突变（606180.0003-606180.0005）。通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的突变在两组父母中均以杂合状态存在。

▼ 动物模型

伯恩斯等人（2018） 发现斑马鱼胚胎中 exosc9 基因的敲低会导致大脑异常，导致小脑和后脑部分缺失，以及运动神经元发育和迁移异常以及神经肌肉接头异常。