MER 酪氨酸激酶原癌基因; MERTK

HGNC 批准的基因符号：MERTK

细胞遗传学位置：2q13 基因组坐标（GRCh38）：2:111,898,607-112,029,561（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Graham 等人通过使用多克隆抗磷酸酪氨酸抗血清筛选人 B 淋巴母细胞 lambda-gt11 表达文库（1994）获得了编码新型酪氨酸激酶 MERTK 的 cDNA 克隆，作者将其命名为 c-mer。他们随后从人类胎盘基因组文库中获得了基因组克隆。MERTK 编码 984 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 109 kD。它与鸡逆转录病毒癌基因 v-ryk 具有 71% 的氨基酸序列同一性。该蛋白具有假定的跨膜片段、酪氨酸激酶结构域、多个 N-糖基化位点和酪氨酸磷酸化位点。MERTK 与另一种酪氨酸激酶 AXL（109135）相似，因为它在其胞外区域包含 2 个氨基末端免疫球蛋白结构域和 2 个膜近端纤连蛋白 III 型结构域以及激酶特征序列 KWIAIES。MERTK 在正常 B 和 T 淋巴细胞中不表达，但与 AXL 不同，在许多肿瘤 B 和 T 细胞系中表达。在正常外周血单核细胞、骨髓以及上皮和生殖来源的组织中检测到这种新型受体样酪氨酸激酶的转录本。一种选择性剪接的转录物在膜近端区域含有插入片段，可以编码截短的可溶性受体。

▼ 基因功能

3 个 TAM 受体 Tyro3（600341）、Axl 和 Mer 的功能丧失会导致小鼠免疫反应严重失调（参见动物模型）。Rothlin 等人通过分析小鼠抗原呈递细胞的树突状细胞亚群中的 TAM 功能，（2007）发现 TAM 通过炎症的重要刺激物 Ifnar（107450）及其相关转录因子 Stat1（600555）抑制炎症。Toll 样受体（TLR；参见 601194）诱导 Ifnar-Stat1 信号传导上调 TAM 系统，进而诱导细胞因子和 TLR 抑制因子 Socs1（603597）和 Socs3（604176）。罗斯林等人（2007）得出结论，TAM 信号的细胞因子依赖性激活会转移促炎途径，为 TLR 和细胞因子驱动的免疫反应提供内在反馈抑制剂。

彭等人（2012）证明，内源性 miR126（611767）（一种在多种人类癌症中沉默的 miRNA）在体外和体内非细胞自主调节内皮细胞向转移性乳腺癌细胞的募集。它通过协调靶向 IGFBP2（146731）、PITPNC1（605134）和 MERTK（人类转移的新型促血管生成基因和生物标志物）来抑制转移性内皮募集、转移性血管生成和转移性定植。转移细胞分泌的胰岛素样生长因子结合蛋白 2（IGFBP2）通过调节 IGF1（147440）介导的内皮细胞上 IGF I 型受体（147370）的激活来招募内皮细胞，而从转移细胞裂解的 MERTK 受体则促进内皮细胞的增殖通过竞争性拮抗其配体 GAS6 与内皮 MERTK 受体的结合来招募。将内皮细胞与乳腺癌细胞非细胞自主地共注射可挽救其 miR126 诱导的转移缺陷，揭示内皮相互作用在转移起始中的新颖且重要的作用。通过功能丧失和上位实验，Png 等人（2012）将 miRNA 调节网络的各个组件描述为内皮募集、血管生成和转移定植的新型细胞外调节因子。作者还确定 IGFBP2/IGF1/IGF1R 和 GAS6/MERTK 信号通路是癌症介导的内皮募集的调节因子。

钟等人（2013）报道了星形胶质细胞在主动吞噬中枢神经系统突触中的作用。该过程有助于介导突触消除，需要 MEGF10（612453）和 MERTK 吞噬途径，并且强烈依赖于神经元活动。星形胶质细胞通路均存在缺陷的发育中小鼠无法正常完善其视网膜原化连接，并保留了过多的功能性突触。最后，Chung 等人（2013）表明，在成年小鼠大脑中，星形胶质细胞持续吞噬兴奋性和抑制性突触。钟等人（2013）得出的结论是，他们的研究揭示了星形胶质细胞在介导发育中和成人大脑中突触消除中的新作用，并确定 MEGF10 和 MERTK 是神经回路细化的突触重塑中的关键蛋白质。

保利诺等人（2014）证明，E3 泛素连接酶 CBLB（604491）的基因缺失或 E3 连接酶活性的靶向失活可以使自然杀伤（NK）细胞自发排斥转移性肿瘤。TAM 酪氨酸激酶受体 TYRO3、AXL 和 MERTK 被确定为 CBLB 的泛素化底物。用小分子 TAM 激酶抑制剂处理野生型 NK 细胞具有治疗潜力，可有效增强体内抗转移 NK 细胞活性。使用这种 TAM 抑制剂口服或腹膜内给药可显着减少依赖 NK 细胞的小鼠乳腺癌和黑色素瘤转移。保利诺等人（2014）进一步报道，抗凝剂华法林通过 NK 细胞中的 Cblb/TAM 受体在小鼠体内发挥抗转移活性，这为华法林在啮齿动物模型中减少肿瘤转移的作用提供了分子解释。保利诺等人（2014）的结论是，这种新颖的 TAM/CBLB 抑制途径表明，有可能开发出一种唤醒先天免疫系统来杀死癌症转移的“药丸”。

福尔戈等人（2016）证明 TAM 受体酪氨酸激酶 Mer 和 Axl 调节小胶质细胞的损伤感知和死亡脑细胞的常规非炎症清除功能。福尔戈等人（2016）发现，缺乏小胶质细胞 Mer 和 Axl 的成年小鼠表现出凋亡细胞的明显积累，特别是在中枢神经系统（CNS）的神经发生区域，并且小胶质细胞对成体神经发生过程中产生的凋亡细胞的吞噬通常是由两者驱动的TAM 受体配体 Gas6（600441）和蛋白 S（176880）。作者利用实时 2 光子成像证明，小胶质细胞对脑损伤的反应也是受 TAM 调节的，因为 TAM 缺陷的小胶质细胞表现出过程运动性降低和向损伤部位的收敛延迟。福尔戈等人（2016）还表明，在帕金森病小鼠模型中形成的炎症环境中，Axl 的小胶质细胞表达显着上调（168600）。福尔戈等人（2016）得出的结论是，这些结果确立了 TAM 受体既是小胶质细胞生理学的控制器，也是中枢神经系统疾病治疗干预的潜在靶标。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Weier 等人（1999）将 MERTK 基因定位到染色体 2q14.1。

▼ 分子遗传学

加尔等人（2000）在来自各种视网膜营养不良个体的 328 个 DNA 样本中筛选了 MERTK 基因，即 RCS 大鼠视网膜营养不良基因的人类直系同源物，并在 3 个不相关的色素性视网膜炎个体中发现了 3 个突变（604705.0001-604705.0003）。这一发现是第一个确凿的证据，表明视网膜色素上皮（RPE）吞噬途径在人类视网膜疾病中的作用。他们通过 SSCP 或直接测序检查了 MERTK 的 19 个编码外显子和相邻剪接位点中的每一个，以寻找突变证据。

汤普森等人（2002）在一名患有色素性视网膜炎的女性中发现了 2 号染色体的父系二倍体，并且存在明显纯合的 MERTK 突变 IVS10-2A-G（604705.0002），该突变在她未受影响的父亲中以杂合形式存在，但在她的母亲中不存在。单倍型分析表明，2 号染色体上所有信息标记均不存在母系等位基因。这提供了第一个证据，证明 2 号染色体不携带对表型有重大影响的父系印记基因。

Ebermann 等人在来自摩洛哥近亲家庭的 5 名患有视网膜营养不良的同胞中（2007）鉴定了 MERTK 基因剪接位点突变的纯合性（604705.0004）。

Mackay 等人在 2 个患有视网膜营养不良的中东近亲家庭的受影响成员中（2010）鉴定了涉及 MERTK 基因（604705.0005）外显子 8 的缺失的纯合性。在一名患有儿童期发病的视杆细胞营养不良症的白人男性中，作者鉴定了已知 MERTK 无义突变 R651X（604705.0003）和剪接位点突变（604705.0006）的复合杂合性。

Ostergaard 等人在法罗群岛 21 例 RP 病例中的 7 例中（2011）在 MERTK 基因（604705.0007）中发现了 91 bp 的缺失。

在一个患有 RP 视杆锥体营养不良型的摩洛哥近亲家庭中，Ksantini 等人（2012）鉴定了 MERTK（R775X; 604705.0008）酪氨酸激酶结构域中无义突变的纯合性。

▼ 动物模型

皇家外科学院（RCS）大鼠是一种广泛研究的隐性遗传性视网膜变性的经典模型，其中视网膜色素上皮（RPE）无法吞噬脱落的外部节段，感光细胞随后死亡。德克鲁兹等人（2000）使用定位克隆方法将 RCS 大鼠的 rdy（视网膜营养不良）基因座定位在大鼠 3 号染色体上 0.3-cM 的间隔内。作者发现了破坏 Mertk 的 RCS DNA 的小缺失。删除导致转录本缩短，并在 AUG 后 20 个密码子处带有终止信号。作者得出结论，Mertk 可能是 rdy 的基因。

卡梅尼施等人（1999）培育出具有 Mer 胞质尾部截短的功能性基因敲除小鼠（Mer-kd）。斯科特等人（2001）表明这些小鼠的巨噬细胞在清除凋亡胸腺细胞方面存在缺陷。在用野生型动物的骨髓重建的嵌合小鼠中，这一问题得到了纠正。从 Mer-kd 小鼠中分离的原代巨噬细胞表明，吞噬缺陷仅限于凋亡细胞，并且不依赖于 Fc 受体（参见 605484）介导的吞噬作用或其他颗粒的摄入。Mer-kd 小鼠中无法充分清除凋亡细胞可能与核自身抗体数量增加有关。因此，Mer 受体酪氨酸激酶似乎对于凋亡细胞的吞噬和有效清除至关重要。斯科特等人（2001）得出结论，这可能对炎症和自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）有影响（152700）。卢等人（1999）产生了 Mertk、Axl 和 Tyro3 缺陷的小鼠。三重缺陷的雄性小鼠由于精子发生退化而无法生育。此外，三重缺陷小鼠失明，并且由于凋亡细胞数量增加而出现神经系统异常和脾肿大。斯科特等人（2001）表明，部分由 Mer 的细胞质信号结构域介导的凋亡细胞的去除可能对于维持组织稳态和预防自身免疫至关重要。

淋巴细胞数量的调节是由细胞因子信号通过与细胞质蛋白酪氨酸激酶偶联的受体介导的。Lu 和 Lemke（2001）培育了 Mertk、Axl 和 Tyro3 缺陷的小鼠。与它们的配体 GAS6（600441）和 PROS1（176880）一样，这些受体在单核细胞和巨噬细胞中广泛表达，但在 B 或 T 淋巴细胞中不表达。尽管突变小鼠的外周淋巴器官在出生时与野生型小鼠没有区别，但到 4 周龄时，脾脏和淋巴结的生长速度加快。这主要是由于组成型激活的 B 细胞和 T 细胞过度增殖，特别是 CD4 阳性 T 细胞，在每个被检查的成体器官中都存在异位集落。所有三重突变体均产生自身免疫，其组织学症状与人类类风湿性关节炎（180300）、寻常型天疱疮（169610）和系统性红斑狼疮相似，并以针对正常细胞抗原（包括磷脂和双链 DNA）的抗体为特征。女性特别容易发生血栓和反复流产。流式细胞术分析表明，野生型 B 和 T 细胞在注射到突变小鼠体内后经历了多轮细胞分裂，并且它们的抗原呈递细胞表达了升高水平的激活标记。Lu和Lemke（2001）提出，Tyro3家族突变体中启动淋巴增殖和自身免疫的细胞是通常表达3受体基因的巨噬细胞和树突细胞。

沃尔拉斯等人（2001）试图确定将 MERTK 基因转移到 RCS 大鼠视网膜是否会纠正视网膜色素上皮细胞的吞噬作用缺陷并保留光感受器。他们使用视网膜下注射编码大鼠 MERTK 的重组复制缺陷型腺病毒，将该基因传递到年轻 RCS 大鼠的眼睛。电生理学、组织学和超微结构评估表明视网膜营养不良表型得到纠正。结果提供了明确的证据，表明 MERTK 突变是 RCS 视网膜营养不良表型的基础。沃尔拉斯等人（2001）指出，这是通过基因转移到 RPE 来补充功能性细胞缺陷（吞噬作用）和光感受器变性的首次证明。

张等人（2003）检查了 RCS 大鼠中硫酸软骨素蛋白聚糖神经聚糖（600826）的视网膜分布。与视网膜脉管系统相关的 Neurocan 积累与感光细胞损失无关，因为在视紫红质突变大鼠的视网膜中没有观察到类似的沉积物。然而，在 RCS 大鼠中，从出生后第 15 天开始，神经蛋白聚糖免疫染色就与视网膜血管相关。作者推测，随着时间的推移，积累的血管周围神经元可能通过与其他基质分子的相互作用，调节至少一些在 RCS 大鼠模型中观察到的血管变化。

安吉洛-谢勒等人（2005）生成的小鼠缺乏 3 种 Gas6 受体中的一种：Tyro3、Axl 或 Mertk。丢失任何 1 个 Gas6 受体或捕获 Gas6 的 Axl 可溶性胞外结构域的传递可以保护小鼠免受危及生命的血栓形成。Gas6 受体的缺失并不能阻止最初的血小板聚集，但会损害随后的血小板聚集的稳定性，至少部分是通过减少由外向内的信号传导和血小板颗粒分泌来实现的。Gas6 通过其受体激活 PI3K 和 Akt（参见 164730）并刺激 β-3 整联蛋白（173470）的酪氨酸磷酸化，从而通过 α-IIb（607759）-β-3 放大由外向内的信号传导。

汗等人（2013）发现 Mer -/- 小鼠主要在生发中心（GC）中显示出凋亡细胞（AC）的积累，其中 Mer 通常在巨噬细胞上表达，但在 B 或 T 细胞上不表达。Mer -/- 小鼠 GC 中 AC 的积累导致抗体形成细胞和 IgG2 反应增强，持续至少 80 天。反应增强是由于 B 细胞和 Cd4（186940）阳性 T 辅助（Th）细胞的激活和增殖增加。Mer -/- 小鼠的次级总 IgG 和 IgG2 反应也有所增加。与 IgG2 抗体水平升高一致，Mer -/- 小鼠产生 Ifng（147570）的 Cd4 细胞百分比也增加，Th1（即 IL2、147680 和 Ifng）和促炎性（即 Tnf、 191160 和 IL6, 147620）细胞因子。汗等人（2013）得出的结论是，Mer 缺乏会诱导 GC 中 AC 的长期积累，导致 GC B 细胞和 Cd4 阳性 Th 细胞反应以及 Th1 细胞因子产生失调，导致 B 细胞耐受性改变和自身抗体的产生。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 色素性视网膜炎 38
MERTK，5-BP DEL，NT2070

Gal 等人在一名 45 岁患有色素性视网膜炎（RP38; 613862）男性的样本中发现，该男性是近亲结婚的后代（2000）在 MERTK 基因的外显子 15（2070delAGGAC）中发现明显纯合的 5-bp 缺失。他在童年早期就患有夜盲症和视力不佳，在研究时只有一个小中心岛剩余视力。两个孩子是杂合子。该突变导致密码子 690 后发生移码，预测在提前终止之前包含 41 个与 MERTK 无关的氨基酸残基。这种预测的突变蛋白将缺乏近三分之一的野生型残基，包括大部分保守的酪氨酸激酶结构域。

.0002 色素性视网膜炎 38
MERTK，IVS10AS，AG，-2

在一名患有色素性视网膜炎（RP38; 613862）的 34 岁女性样本中，Gal 等人发现，该女性未受影响的父母之间没有亲属关系（2000）在 MERTK 基因的内含子 10 剪接受体位点中发现了明显纯合的 A 到 G 转变。她在童年早期就患有夜盲症和视力不佳，在研究时只有一个小中心岛剩余视力。剪接突变消除了受体位点的共有核苷酸（-2），预计会导致 MERTK 转录本的异常剪接。先证者的父亲，但不是她的母亲，在剪接位点改变方面是杂合的。进一步的研究表明，先证者的父系同源物是二体的（Thompson et al., 2002）。

.0003 色素性视网膜炎 38
MERTK，ARG651TER

Gal 等人在一名患有色素性视网膜炎（RP38; 613862）的 21 岁女性样本中发现，该女性小时候视力不佳（2000）在 MERTK 基因中发现了一个杂合的提前终止密码子（arg651 至 ter；R651X）。12岁时，她患有夜盲症。通过对 MERTK 基因的外显子 1 至 19 进行直接测序，未在该个体中发现第二个突变。

Mackay 等人在一名 22 岁的白人男子中，患有童年期发病的视杆细胞营养不良和早期黄斑萎缩（2010）鉴定了 MERTK 基因中 R651X 突变的复合杂合性，以及内含子 1（61+1G-A; 604705.0006）中的 GA 转变，预计会破坏供体剪接位点。未受影响的父母均具有一种突变杂合子，而在 100 个种族匹配的对照中均未发现这两种突变。

.0004 色素性视网膜炎 38
MERTK、IVS16DS、GT、+1

Ebermann 等人在摩洛哥近亲家庭的 5 名患有视网膜营养不良的同胞中（RP38; 613862）（2007）鉴定了内含子 16（2189+1G-T）中的纯合 G 到 T 颠换，导致外显子 16 的跳跃和蛋白质截短为 696 个残基。埃伯曼等人（2007）将视网膜营养不良归类为“视锥细胞营养不良”。

.0005 色素性视网膜炎 38
MERTK，9-KB DEL

Mackay 等人在 2 个患有视网膜营养不良（RP38; 613862）的中东近亲家庭的受影响成员中（2010）鉴定了约 9 kb 缺失的纯合性，该缺失包含 MERTK 基因的外显子 8 以及内含子 7 和 8 的一部分，预计该缺失会破坏阅读框并导致外显子 9 中出现过早终止密码子。未受影响的家庭成员中存在杂合性缺失，但在来自沙特阿拉伯的 100 个对照 DNA 样本中未发现该缺失。单倍型分析显示，基于 D2S160 和 D2S1896 2 个标记，这 2 个家族共享至少 500 kb 的区域。

.0006 色素性视网膜炎 38
MERTK、IVS1、GA、+1

Mackay 等人讨论了 MERTK 基因（61+1G-A）剪接位点突变，该突变在儿童期发病的视杆细胞营养不良（RP38; 613862）和早期黄斑萎缩患者的复合杂合状态下发现（2010），参见 604705.0003。

.0007 色素性视网膜炎 38
MERTK，91-KB DEL

Ostergaard 等人对来自法罗群岛 4 个近亲家庭的 6 名色素性视网膜炎患者（RP38；613862）进行了研究（2011）鉴定了 MERTK 基因中约 91 kb 的缺失的纯合性，涵盖外显子 1 至 7。在其中 1 个家族中，1 名受影响的成员为该缺失的杂合子，并且 MERTK 测序未发现其他突变；作者认为 RP 可能是由该患者的不同基因突变引起的。94 个匿名法罗对照中，有 3 个以杂合性形式存在 91 kb 缺失，对应的携带频率约为 3%。奥斯特加德等人（2011）得出的结论是，这种缺失代表了法罗群岛的创始人突变，导致该人群中约 30% 的 RP。

.0008 色素性视网膜炎 38
MERTK，ARG775TER

Ksantini 等人在来自摩洛哥近亲家庭的 3 名患有视杆细胞营养不良症（RP38; 613862）的同胞中（2012）鉴定了 MERTK 基因外显子 17 中 2323C-T 转换的纯合性，导致酪氨酸激酶结构域中的 arg775-to-ter（R775X）取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 100 条对照染色体中未发现。