沃堡微型综合症 3; WARBM3

微小综合症3

有证据表明 Warburg Micro 综合征 3（WARBM3） 是由染色体 10p12 上的 RAB18 基因（602207） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Warburg Micro综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传综合征，其特征为小头畸形、小眼球、小角膜、先天性白内障、视神经萎缩、皮质发育不良，特别是胼胝体发育不全、严重智力低下、痉挛性双瘫和性腺功能减退（Morris-Rosendahl等人总结） ，2010）。

有关 Warburg Micro 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 600118。

▼ 临床特征

格雷厄姆等人（2004） 描述了一位白人姐妹和兄弟患有小头畸形、产后生长迟缓、白内障、小角膜、瞳孔失张力、视神经萎缩、严重智力低下、低张力痉挛性双侧瘫痪、多小脑回、胼胝体发育不全和生殖器功能减退。由于神经元严重缺失，男孩的神经传导研究明显异常，表明轴突周围神经病变。

贝姆等人（2011） 研究了 6 个分离 Warburg Micro 综合征的近亲家庭，其中包括最初由 Ainsworth 等人描述的 4 个巴基斯坦家庭（2001），1 个白人家庭最初由 Graham 等人报道（2004） 和 1 个土耳其家庭。所有受影响的儿童均患有小头畸形、短头畸形、小眼球、小角膜、前发际线低、耳廓大突出和嘴角下垂。年龄较大的孩子需要坐在轮椅上，患有脊柱后侧凸、严重痉挛性四肢瘫痪并伴有挛缩以及肌肉体积减小。其临床特征与带有 RAB3GAP1（602356） 突变的 WARBM1（600118） 患者和带有 RAB3GAP2（609275） 突变的 WARBM2（614225） 患者的临床特征没有区别，但通过连锁和直接测序排除了这些基因的突变。

汉德利等人（2013） 研究了一名 4 岁埃及女孩，她患有产后生长迟缓和小头畸形、双侧白内障、小眼球、小角膜、瞳孔失张力、视神经萎缩、严重智力低下、无法言语或体征、轴性肌张力低下、上肢肌张力低下、下肢张力过高，伴有挛缩、肌阵挛发作、小阴唇发育不全和阴蒂发育不全。MRI 显示双侧额顶多小脑回延伸至岛叶和颞回、皮质萎缩、髓鞘化延迟、小脑蚓部和胼胝体发育不全以及轻度脑室扩大。

▼ 测绘

贝姆等人（2011） 对 5 个分离 Warburg Micro 综合征的大近亲家庭进行了全基因组连锁扫描，并对 11 名受影响的儿童和 4 名未受影响的同胞进行了基因分型。在所有受影响的儿童中，在染色体 10p12.1 上发现了一个 10,113.089 kb 的共享纯合性区域。基因分型与连锁一致；父母是杂合子，未受影响的同胞的单倍型与其受影响的同胞不同。根据组装的单倍型计算出的最大 2 点 lod 得分为 8.93（D10S1749 时 theta = 0）。

▼ 分子遗传学

在 5 个大的近亲血缘隔离的受影响成员中，包括 Ainsworth 等人最初描述的 4 个巴基斯坦家庭，其中包括 4 个巴基斯坦家庭（2001） 和 1 个土耳其家庭，Bem 等人（2011） 鉴定出 RAB18 基因中的纯合功能丧失突变（分别为 602207.0001 和 602207.0002）。巴基斯坦家庭的突变是创始人突变。在隔离 Warburg Micro 综合征的另外 58 个家系中对 RAB18 突变进行直接测序，检测到 Graham 等人之前描述的受影响同胞中的复合杂合突变（602207.0003-602207.0004）（2004）。贝姆等人（2011） 进行了核苷酸结合测定，结果表明，尽管 RAB18 与其他 RAB（RAB5A，179512；RAB35，604199）结合 GDP 和 GTP 相当，但 RAB18 L24Q（602207.0001） 和 R93del（602207.0003） 突变蛋白并未结合可检测水平的GDP 或 GTP，因此在功能上无效。贝姆等人（2011） 指出这些突变的致病性可以通过它们缺乏鸟苷核苷酸结合来解释，因为对于其他 RAB 蛋白来说，这是正确的亚细胞定位和功能的先决条件。

Handley 等人对一名患有“经典”Warburg Micro 综合征的 4 岁埃及女孩进行了研究（2013） 鉴定了 RAB18 基因中错义突变的纯合性（T95R; 602207.0005）。