耳聋，常染色体隐性遗传 12； DFNB12

有证据表明非综合征性常染色体隐性耳聋 12（DFNB12） 是由染色体 10q22 上的钙粘蛋白 23 基因（CDH23; 605516） 的纯合或复合杂合突变引起。

还有证据表明 ATP2B2 基因（108733.0001） 的突变会改变感音神经性听力损失的严重程度。

CDH23 基因突变还可导致更严重的 Usher 综合征 1D（USH1D；601067）。

▼ 临床特征

柴布等人（1996） 描述了一个生活在叙利亚一个偏僻村庄的近亲逊尼派家庭，患有严重的语前感音神经性听力障碍。

瓦格苏玛等人（2007） 报道了 5 个无亲属关系的日本家庭患有 DFNB12。所有患者均具有相似的表型，具有中度至重度高频进行性感音神经性听力损失。平均听力损失为84.0分贝。前庭功能正常。

▼ 遗传

Chaib 等人报告的非综合征性耳聋在家庭中的遗传模式（1996） 与常染色体隐性遗传一致。

柴布等人（1996） 指出，约 75% 的先天性孤立性耳聋遗传形式具有常染色体隐性遗传模式。

▼ 群体遗传学

柴布等人（1996） 指出，在美国，每 1,000 名出生或婴儿期儿童中就有 1 人患有耳聋。

▼ 测绘

Chaib 等人通过全基因组连锁分析，然后对患有感音神经性听力损失的逊尼派家族进行纯合性作图（1996） 鉴定了染色体 10q21-q22 的候选疾病位点，指定为 DFNB12（使用标记 D10S535 获得的 lod 得分为 6.40）。对邻近标记的分析表明，该基因位于 D10S529 远端和 D10S532 近端，位于 11 至 15 cM 区域。作者指出，DFNB12 的同源小鼠区域包含 3 个聋小鼠突变体，包括 Jackson Circler（jc）、Waltzer（v） 和 Ames Waltzer（av）。

▼ 分子遗传学

博克等人（2001）证明DFNB12是由CDH23基因突变引起的（参见例如605516.0005；605516.0006）。

瓦格苏玛等人（2007） 在来自 5 个常染色体隐性听力损失家族的 6 名日本患者中鉴定出了 CDH23 基因中的 4 种不同的错义突变（例如，参见 605516.0014 和 605516.0015）。所有 4 个突变均在该蛋白质的胞外域中发现。研究结果表明，CDH23 基因突变可能导致日本人群中约 5% 的非综合征性听力损失。

▼ 基因型/表型相关性

非综合征性 DFNB12 耳聋与 CDH23 错义突变相关，这些突变被认为是低等位基因，对视网膜和前庭功能有足够的残余活性，但对听觉耳蜗功能没有足够的残余活性。相反，CDH23 的纯合无义、移码、剪接位点和一些错义突变，或复合杂合子中这些 USH1D 等位基因的组合，会导致 USH1D。舒尔茨等人（2011） 在 13 个 DFNB12 家族中鉴定出 12 个不同的纯合 CDH23 错义突变，包括 8 个新突变。除 1 个框内缺失外，全部都是错义。在 14 个 USH1D 家族和 1 个单例中发现了 10 种不同的纯合突变。后面这些突变大多是无义突变、移码突变或剪接位点突变，但有 1 个框内缺失和 2 个错义突变。发现另外 3 个家族中的受影响个体携带 CDH23 基因复合杂合突变，不同的等位基因与 DFNB12 或 USH1D 相关。根据家族内的表型，结果表明只有当有2个反式USH1D等位基因时才会发生USH1D。相反，当 DFNB12 等位基因与 USH1D 等位基因反式存在时，表型为 DFNB12。研究结果表明，DFNB12 等位基因在表型上比 USH1D 等位基因显性，即使存在 USH1D 等位基因，也可以保留正常的视网膜和前庭功能。舒尔茨等人（2011） 指出了遗传咨询的影响。

▼ 动物模型

在 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 诱变筛选中，Schwander 等人（2009） 鉴定出“萨尔萨”小鼠，这种小鼠患有渐进性听力损失并携带 Cdh23 突变（E737V），预计该突变会影响细胞外结构域与 Ca（2+） 的结合。未检测到耳声发射，表明外毛细胞功能存在缺陷。人类 CDH23 基因中的类似突变会导致 DFNB12。尽管萨尔萨小鼠的发束发育似乎未受影响，但尖端链接逐渐丢失，导致毛细胞死亡。前庭毛细胞中的尖端链接不受影响。生化研究表明突变体 Cdh23 与 Pcdh15 的相互作用受损。研究结果表明，DFNB12 患者的错义突变通过影响尖端连接而导致耳聋。