精胺合成酶; SMS

HGNC 批准的基因符号：SMS

细胞遗传学定位：Xp22.11 基因组坐标（GRCh38）：X:21,940,709-21,994,837（来自 NCBI）

▼ 说明

精胺合酶（EC 2.5.1.22） 是参与精氨酸和蛋氨酸合成多胺的 4 种酶之一。其他酶是鸟氨酸脱羧酶（165640）、S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶（180980） 和亚精胺合酶（182891）。

▼ 克隆与表达

科霍宁等人（1995） 分离并测序了编码人精胺合酶的 cDNA 克隆。该开放解读码组编码 368 个氨基酸的蛋白质，与催化几乎相同反应的细菌和哺乳动物来源的蛋白质几乎没有序列相似性。

▼ 基因结构

格里夫等人（1997） 确定 SMS 基因（他们用 SpS 表示）包含 11 个外显子，跨度为 54 kb。

▼ 测绘

格里夫等人（1997） 将 SMS 基因 38 kb 端粒对应到 Xp22.1 上的 PHEX 基因（300550）。

▼ 生化特征

晶体结构

吴等人（2008） 确定了人类 SMS 的晶体结构，它是两个相同亚基的二聚体。每个单体有3个结构域：C端结构域，包含活性位点，结构与亚精胺合酶相似；由 4 条 β 链组成的中心结构域；N 末端结构域与 S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（AMD1; 180980） 结构相似，S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶是形成氨丙基供体底物的酶。二聚化主要通过 N 端结构域之间的相互作用发生。N 末端结构域的删除导致精胺合酶活性完全丧失，表明活性可能需要二聚化。

▼ 分子遗传学

在患有 Snyder-Robinson X 连锁智力发育障碍（MRXSSR; 309583） 的家庭受影响成员中，最初由 Snyder 和 Robinson（1969）、Cason 等人报道（2003） 鉴定出 SMS 基因（300105.0001） 中的剪接位点突变。

在患有 MRXSSR 的 2 名墨西哥兄弟中，Becerra-Solano 等人（2009） 发现了 SMS 基因的突变（V132G; 300105.0003）。

在来自比利时家庭的 2 名受影响男性中，患有相对较轻的斯奈德-罗宾逊综合征，Zhang 等人（2013） 发现了 SMS 基因中的错义突变（Y328C; 300105.0004）。

庇隆等人对一名来自意大利的患有斯奈德罗宾逊综合症的男孩进行了研究（2013） 发现了 SMS 基因中的错义突变（G67E; 300105.0005）。

▼ 动物模型

“Gyro”或“Gy”小鼠（参见 300550）首先被确定为 X 连锁低磷血症的小鼠模型，也表现出神经系统异常，包括耳聋、多动、转圈行为和内耳异常（Lyon 等，1986） 。迈耶等人（1998） 发现 Gyro 小鼠的 Sms 基因和 Phex 基因均部分缺失，使其成为该物种的连续基因综合症。然而，由于 Phex 基因突变单独导致小鼠（Hyp） 出现低磷血症表型，而没有神经系统表现，Meyer 等人（1998） 认为精胺缺乏可以解释 Gy 小鼠的额外神经系统发现。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，X连锁，综合征，斯奈德-罗宾逊型
SMS，IVS4AS，GA，+5

在患有 Snyder-Robinson X 连锁智力发育障碍（MRXSSR; 309583） 的家庭受影响成员中，最初由 Snyder 和 Robinson（1969）、Cason 等人报道（2003） 在 SMS 基因内含子 4 的 5-prime 剪接位点的 +5 位处鉴定出 G 到 A 的转变。该突变随着家庭中受影响的地位而分离。功能研究表明，该突变使 SMS 的活性降低至对照的 5%。卡森等人（2003）指出，受影响患者精胺的缺乏表明多胺在大脑发育和认知功能中发挥作用。作者提出小脑功能障碍或红核神经元功能缺陷。

.0002 智力发育障碍，X 连锁，综合征，斯奈德-罗宾逊型
SMS，GLY56SER

de Alencastro 等人在患有 Snyder-Robinson X 连锁综合征型智力发育障碍（MRXSSR；309583）的巴西亲属中受影响的男性成员中（2008） 在 SMS 基因的外显子 2 中发现了 267G-A 转变，导致 N 末端发生 gly56 到 Ser（G56S） 的取代。该表型很严重，伴有严重的智力低下和癫痫。G56S 突变在该家族中与疾病分离，并且在 724 条对照 X 染色体中未发现。家族中的女性携带者表现出偏向的 X 失活。患者细胞系未显示出可检测到的 SMS 酶活性，并且精胺/精胺比率有所增加。

.0003 智力发育障碍，X 连锁，综合症，斯奈德-罗宾逊型
SMS，VAL132GLY

Becerra-Solano 等人在患有 Snyder-Robinson X 连锁智力发育障碍（MRXSSR; 309583） 的 2 名墨西哥兄弟中（2009） 在 SMS 基因的外显子 5 中发现了 496T-G 颠换，导致 N 端结构域和 C 端之前的接头结构域之间高度保守的残基发生 val132 到甘氨酸（V132G） 的取代包含酶活性位点的结构域。在 549 条对照染色体中未发现该突变。两名患者的精胺蛋白和活性均显着下降，但未受影响的母亲则正常。这些患者具有该疾病的特征，包括智力低下、骨质疏松、多发性骨折和面部不对称。

.0004 智力发育障碍，X 连锁，综合征，斯奈德-罗宾逊型
SMS，TYR328CYS

在来自比利时家庭的 2 名受影响男性中，患有相对较轻的斯奈德-罗宾逊综合征（MRXSSR；309583），Zhang 等人（2013） 鉴定了 SMS 基因中的 c.1084A-G 转变，导致 tyr328 到 cys（Y328C） 取代。该突变也存在于未受影响的携带者母亲中。生化研究表明，突变蛋白可以形成二聚体，但 SMS 活性显着降低，蛋白水平降低至正常值的 20%。将突变蛋白转染到PC12神经元细胞中表明，与野生型相比，Y328C突变不会导致神经突长度显着缩短，并且不会引起像功能丧失突变（例如300105.0001）那样严重的变化。然而，分子模型表明，Y328C 突变可能会增加蛋白质的构象动力学，导致不稳定和催化活性丧失。

.0005 智力发育障碍，X 连锁，综合症，斯奈德-罗宾逊型
SMS，GLY67GLU

在一名患有 Snyder-Robinson 综合征（MRXSSR; 309583） 的男孩中，Peron 等人（2013） 在 SMS 基因的外显子 3 中发现了 c.200G-A 转变，导致 gly67 到 glu（G67E） 取代。在患者的类淋巴母细胞中未检测到高于基线的精胺合酶活性。患者的母亲为突变杂合子，X 失活分析显示轻微偏差。除了斯奈德-罗宾逊综合征的特征外，该患者还患有异位肾和早发性癫痫。