核因子 KAPPA-B 激酶复合物的成分; CHUK

B细胞中KAPPA轻多肽基因增强剂的保守螺旋-环-螺旋普遍存在的激酶抑制剂，α的激酶；
B 细胞抑制剂、激酶、α 中 KAPPA 轻链基因增强剂的IKBKA核因子；NFKBIKA
I-KAPPA-B 激酶-α
IKK-α；IKKA
I-KAPPA-B 激酶 1；IKK1

HGNC 批准的基因符号：CHUK

细胞遗传学位置：10q24.31 基因组坐标（GRCh38）：10:100,186,319-100,229,596（来自 NCBI）

▼ 说明

NFKB1（164011） 或 NFKB2（164012） 与 REL（164910）、RELA（164014） 或 RELB（604758） 结合形成 NFKB 复合体。NFKB 复合物受到 I-kappa-B 蛋白（NFKBIA，164008 或 NFKBIB，604495）的抑制，该蛋白通过将 NF-kappa-B 捕获在细胞质中来使其失活。I-kappa-B 蛋白上的丝氨酸残基被激酶（IKBKA 或 IKBKB，603258）磷酸化，标记它们通过泛素化途径被破坏，从而激活 NF-kappa-B 复合物。激活的 NFKB 复合物易位到细胞核中，并在 kappa-B 结合基序处结合 DNA，例如 5-prime GGGRNNYYCC 3-prime 或 5-prime HGGARNYYCC 3-prime（其中 H 是 A、C 或 T；R 是 A 或G 嘌呤；Y 是 C 或 T 嘧啶）。

▼ 克隆与表达

螺旋-环-螺旋蛋白含有一段 DNA，编码 2 个由环结构连接的两亲性 α 螺旋，并参与蛋白质二聚化和对多种细胞过程至关重要的转录调节。莫克等人（1995） 对人类和小鼠中该蛋白质家族的新成员进行了绘图研究。该蛋白含有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域；由于其在广泛的组织中普遍表达并且在物种间高度保守，它被指定为 CHUK，意为“保守的螺旋-环-螺旋普遍存在的激酶”。CHUK基因编码的多结构域多肽还含有亮氨酸拉链基序。

迪多纳托等人（1997） 纯化了一种细胞因子激活的蛋白激酶复合物 IKK（I-kappa-B 激酶），它可以在引发 I-kappa-B 蛋白降解的位点上磷酸化 I-kappa-B 蛋白。他们对 IKK 的一个成分 IKK-α（CHUK） 进行分子克隆并鉴定为丝氨酸激酶。墨丘利等人（1997） 从 HeLa 细胞中孤立纯化了 CHUK，他们将其称为 IKK1。他们发现，与 IKK2 突变体（也称为 IKBKB、IKK-β 或 IKKB）相比，IKK1 突变体对 NFKB 激活的影响较小。IKK-α 与 IKK-β（603258） 大约有 50% 相同，并且都含有激酶、亮氨酸拉链和螺旋-环-螺旋结构域。尽管 IKK-α 和 IKK-β 可以同二聚化，但异二聚化似乎比同二聚化更有利（Mercurio 等，1997）。

Regnier 等人通过使用 NF-kappa-B 诱导激酶（NIK；604655）作为人类 B 细胞系酵母 2 杂交筛选中的诱饵来鉴定 NIK 相互作用蛋白（1997） 分离出 CHUK，它在 Ser32 和 Ser36 处磷酸化 NFKBIA，在 Ser19 和 Ser23 处磷酸化 NFKBIB。这些蛋白质的磷酸化导致 NFKB 的释放和核基因的激活。Regnier 等人通过筛选 Jurkat T 细胞 cDNA 文库（1997） 获得了全长 CHUK cDNA，编码 745 个氨基酸的蛋白质，与小鼠 Chuk 96% 相同。催化失活的 CHUK 突变体充当 TNF（191160）-、IL1（参见 147760）-、TRAF2（601895）- 和 NIK 诱导的 NFKB 激活的显性失活抑制剂。

Hu 和 Wang（1998） 克隆并鉴定了 IKKA 和 IKKB。Northern 印迹分析显示，所有测试组织中均存在主要 3.6 kb 和次要 7.0 kb IKKA 转录本的表达，其中心脏、胎盘、骨骼肌、肾脏、胰腺、脾脏、胸腺、前列腺、睾丸和外周血中表达水平最高。IKKB 也普遍表达为主要 3.4-kb 和次要 6.5-kb 转录本。两种转录物的表达在 7 天小鼠胚胎组织中最高。Hu 和 Wang（1998） 认为 IKKA 和 IKKB 可能在功能上相关并在细胞中协同作用。

▼ 基因功能

德尔哈斯等人（1999） 证明在哺乳动物细胞中，IKK-β 激活环上 2 个位点的磷酸化对于 TNF 和 IL1 激活 IKK 至关重要。消除 IKK-α 中的等效位点不会干扰 IKK 激活。因此，促炎刺激的目标是 IKK-β，而不是 IKK-α。一旦激活，IKK-β 在羧基末端丝氨酸簇处自动磷酸化。这种磷酸化降低了 IKK 活性，并被认为可以防止炎症反应的长期激活。

奥泽斯等人（1999） 表明，在磷脂酰肌醇 3-激酶（PIK3；参见 171834） 激活后，AKT1（164730） 参与 TNF 对 NFKB1 的激活。组成型活性 AKT1 通过 IKK-α 在苏氨酸 23 处的磷酸化介导 NFKB1 活性，而激活的 NIK 可以阻断这种磷酸化。相反，由 IKK-α 在丝氨酸 176 处磷酸化介导的 NFKB1 的 NIK 激活被缺乏激酶活性的 AKT1 突变体（即激酶死亡 AKT）所阻断，表明 AKT1 和 NIK 对于 NFKB1 的 TNF 激活都是必需的。 IKK-α 的磷酸化。IKK-β 不被 NIK 或 AKT1 磷酸化，并且明显受到差异性调节。

梅等人（2000） 确定 NEMO（300248） 的 N 末端 α 螺旋区域与 IKKA 和 IKKB 的区域相关，他们将其称为“NEMO 结合域”的 NBD。NBD 是 IKKA 和 IKKB 的 α-2 区域内的 6 个氨基酸 C 端片段。野生型而非突变型 NDB 肽可抑制细胞因子诱导的 NFKB 激活并改善实验性急性炎症。

阿内斯特等人（2003） 证明了细胞因子暴露后 IKKA 的核积累，表明该蛋白具有核功能。与此一致的是，染色质免疫沉淀分析显示，在 TNFA 刺激下，IKKA 被招募到 NF-kappa-B 调节基因的启动子区域（191160）。值得注意的是，NF-kappa-B 调节的基因表达因 IKKA 的缺失而受到抑制，这与组蛋白 H3 在丝氨酸 10 上的基因特异性磷酸化（参见 602810）的完全缺失相关，丝氨酸 10 是一种先前与阳性基因相关的修饰表达。此外，阿内斯特等人（2003） 表明 IKKA 可以在体外直接磷酸化组蛋白 H3，这表明该激酶有一个新的底物。阿内斯特等人（2003） 提出 IKKA 是 NFκB 依赖性基因表达的重要调节因子，通过在细胞因子暴露后控制启动子相关的组蛋白磷酸化。

山本等人（2003） 孤立证明 IKKA 在细胞核中发挥作用，在细胞因子刺激后激活 NF-κ-B 反应基因的表达。IKKA 与 CREB ​​结合蛋白（600140） 的相互作用以及与 RELA（164014） 的结合被募集至 NF-kappa-B 响应启动子，并介导细胞因子诱导的磷酸化和随后组蛋白 H3 中特定残基的乙酰化。山本等人（2003） 得出的结论是，他们的结果定义了 IKKA 在改变组蛋白功能中的新核作用，这对于激活 NF-κ-B 指导的基因表达至关重要。

Sizemore 等人使用缺乏 Ikbkb 和 Ikbka 的小鼠胚胎成纤维细胞（2004） 发现这两种蛋白都是诱导 Ifng（147570） 刺激的基因子集所必需的，与 Nfkb 激活无关，并且 Stat1（600555） 激活或功能没有缺陷。塞兹莫尔等人（2004） 得出结论，IKK 依赖性途径是 IFNG 刺激基因表达的另一个重要途径。

霍伯格等人（2004） 提供的证据表明，IKK-α 磷酸化染色质结合的 SMRT（NCOR2；600848），刺激其从染色质中去除，并允许 NFκB 募集到启动子和 NFκB 依赖性基因的转录。

帕克等人（2005） 提供的证据表明 IKKA 对于激活雌激素介导的基因表达很重要。

劳伦斯等人（2005）描述了 IKK-α 在巨噬细胞活化和炎症的负调节中的作用。IKK-α 通过加速 NF-kappa-B 亚基 Rela 和 c-Rel 的周转以及将其从促炎基因启动子中去除，有助于抑制 NF-kappa-B 活性。小鼠体内 IKK-α 失活可增强炎症和细菌清除。劳伦斯等人（2005） 得出的结论是，2 个 IKK 催化亚基已经进化出对炎症和先天免疫的复杂控制所需的相反但互补的作用。

维尔纳等人（2005） 证明不同的炎症刺激会诱导不同的 IKK 特征，并且他们检查了潜在的分子机制。尽管 TNFA 诱导的 IKK 活性因负反馈而迅速减弱，但脂多糖信号传导和脂多糖特异性基因表达程序依赖于细胞因子介导的正反馈机制。因此，维尔纳等人（2005） 得出的结论是，对 LPS 和 TNFA 的不同生物反应取决于调节 IKK 活性时间分布的信号通路特异性机制。

Tang 等人使用基于 RNA 干扰的筛选（2006） 在小鼠脂肪细胞中发现了 4 个胰岛素响应性葡萄糖转运的负调节因子：Pctk1（311550）、Pftk1（610679）、Ikbka 和 Map4k4（604666）。

吴等人（2006） 证明，IKK 复合物的调节亚基 NEMO（300248） 在诱导 DNA 双链断裂后与激活的 ATM（607585） 结合。ATM 以 NEMO 依赖性方式输出到细胞质，在细胞质中它以依赖于另一种 IKK 调节剂（一种富含谷氨酸、亮氨酸、赖氨酸和丝氨酸的蛋白质）的方式与 IKK 结合并导致 IKK 激活（ELKS; 607127）。因此，吴等人（2006） 得出结论，NEMO 的受控核穿梭连接 2 个信号激酶（ATM 和 IKK），通过基因毒性信号激活 NF-kappa-B。

TLR7（300365） 和 TLR9（605474） 与细胞质接头蛋白 MYD88（602170） 关联，后者与 IRF7（605047） 关联。IRF7 与 TRAF6（602355） 和 IRAK1（300283） 相关，这 3 种蛋白对于诱导 IFNA（IFNA1; 147660） 产生至关重要，但对细胞因子产生无关。星野等人（2006） 发现 Ikka 缺陷的小鼠浆细胞样树突状细胞在 Tlr7 或 Tlr9 诱导的 Ifna 产生中严重受损，但能够产生可检测到的炎症细胞因子。激酶缺陷型 Ikka 的表达抑制了 Myd88 或 Traf6 与 Irf7 协同激活 Ifna 启动子的能力。免疫共沉淀分析表明 Ikka 与 Irf7 相关并被磷酸化。星野等人（2006） 得出结论，IKKA 是导致 IFNA 产生诱导的细胞质转导转录处理器的关键组成部分。

刘等人（2006） 在检查的 9 例鳞状细胞癌（SCC） 中，有 8 例发现了 IKKA 外显子 15 的体细胞突变。检测到的过渡突变多于颠换突变。在化学致癌剂诱导的小鼠皮肤癌中，野生型人 IKKA 的过度表达减少了鳞状细胞癌和转移的发展。IKKA转基因增加了表皮的终末分化并降低了有丝分裂活性，并降低了皮肤基质中的血管生成活性。刘等人（2006） 得出结论，表皮中的 IKKA 拮抗有丝分裂和血管生成信号，并抑制肿瘤进展和转移。

朱等人（2007） 鉴定出 14-3-3-σ（SFN; 601290） 是 Ikka 在细胞周期调节中响应 DNA 损伤的下游靶标，并发现 14-3-3-σ 基因座在 Ikka 中高度甲基化 -/-小鼠角质形成细胞，但不在野生型角质形成细胞中。三甲基化组蛋白 H3-lys9 与甲基化 14-3-3-σ 位点中的 Suv39h1（300254） 和 Dnmt3a（602769） 相关。重新引入 Ikka 通过与 H3 结合并阻止 Suv39h1 接触 H3 来恢复 14-3-3-σ 表达，从而防止 14-3-3-σ 的过度甲基化。朱等人（2007） 得出结论，IKKA 保护 14-3-3-σ 基因座免受过度甲基化，这是维持角质形成细胞基因组稳定性的机制。

米塔尔等人（2006）发现Yersinia YopJ毒力因子通过催化MEK2激活环中2个丝氨酸残基（MAP2K2;601263）的乙酰化来抑制宿主炎症反应并诱导免疫细胞凋亡，从而阻断MEK2激活和信号遗传。YopJ 还导致 IKKA 和 IKKB 激活环中的 thr 残基乙酰化。米塔尔等人（2006） 得出结论，丝氨酸/苏氨酸乙酰化是细菌毒素的一种作用模式，在非致病条件下也可能发生，以调节蛋白质功能。

罗等人（2007） 检查了 IKK-α 与前列腺癌的关系（参见 176807）及其进展。他们证明，阻止 IKK-α 激活的突变可以减缓前列腺癌的生长，并抑制在前列腺上皮中表达 SV40 T 抗原的 TRAMP 小鼠的转移发生。转移减少与转移抑制因子 Maspin（154790） 表达升高相关，消除 Maspin 可以恢复转移活性。RANK 配体（RANKL；602642） 激活 IKK-α 可抑制前列腺上皮细胞中的 Maspin 表达，而抑制 Maspin 转录需要活性 IKK-α 的核转位。小鼠和人类前列腺癌中活性核 IKK-α 的数量与转移进展、Maspin 表达减少以及表达 RANKL 的炎症细胞对前列腺肿瘤的浸润相关。罗等人（2007） 提出肿瘤浸润的表达 RANKL 的细胞会导致核 IKK-α 激活并抑制 Maspin 转录，从而促进转移表型。

▼ 基因结构

拉赫特拉等人（2010） 在 CHUK 基因中检测到 21 个外显子。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析，Mock 等人（1995） 将 CHUK 基因对应到染色体 10q24-q25。Hu 和 Wang（1998） 通过 FISH 将基因定位到 10q24。

通过结合体细胞杂交、重组近交和回交分析，Mock 等人（1995） 将小鼠 Chuk 基因和相关序列 Chuk-rs1 分别对应到 19 号和 16 号染色体。

▼ 分子遗传学

包胎综合症

拉赫特拉等人（2010） 在来自 1 个常染色体隐性胎儿包裹综合征（613630） 家族的 2 个胎儿中鉴定出无义突变（600664.0001） 的纯合性。

巴索卡斯-帕帕斯综合症 2

Leslie 等人通过对患有 Bartsocas-Papas 综合征（BPS2; 619339） 的沙特婴儿进行外显子组测序（2015） 鉴定了 CHUK 基因中的纯合剪接位点突变（600664.0002）。桑格测序证实父母的突变是杂合的。

关联待确认

坎德尔瓦尔等人（2017） 描述了一名 10 岁女孩，患有 EEC3（见 603273）/AEC（106260）综合征样表型，伴有强直睑、外胚层缺陷、腭裂、外指畸形和并指畸形，并伴有低丙种球蛋白血症和生长迟缓的其他特征。TP63 基因在大多数 EEC 和 AEC 患者中发生突变，对其进行测序并未发现任何突变。然而，三重外显子组测序鉴定出 3 个从头杂合变异：PTGER4 基因（601586） 中的 S319F、IFIT2 基因（147040） 中的 N171D 和 CHUK 基因中的 H142R（c.425A-G, NM_001278）。由于已知 CHUK 受 TP63 调节，作者提出 CHUK 的突变导致了患者的表型。他们指出，CHUK 变异发生在高度保守的核苷酸处，并影响位于负责激酶活性的氨基酸（Asp144） 附近的高度保守的残基。预计该突变会损害 CHUK 激酶活性，但不会损害其参与同聚和异聚复合物的能力。作者认为，突变的 CHUK 蛋白可能与 IKK 复合物中的 IKK-β 异二聚化，并对野生型蛋白表现出显性负效应，从而影响典型的 NFKB 激活。他们表示，与这种解除 NFKB 通路管制的显性失活模型一致，NEMO（300248） 的突变被发现会导致伴有免疫缺陷的外胚层发育不良综合征（300291）。

卡迪厄-迪翁等人（2018） 对一名患有外胚层发育不良的儿童进行了 SNP 阵列和全外显子组测序以及其他临床发现。他们通过微阵列分析在染色体 1q21.1q21.2（145,885,645-147,929,115, GRCh37） 上发现了 2 Mb 的缺失。没有进行亲本研究来确定这种删除是否是从头开始的。全外显子组测序鉴定出 CHUK 基因外显子 8（NM_001278.3） 中的反式复合杂合突变：1 bp 缺失 c.1365del，预计会导致移码和提前终止（Arg457AspfsTer6），以及 c.1365del，预计会导致移码和提前终止。 1388C-A 颠换，导致 thr463-to-lys（T463K） 取代。发现移码是母系遗传的，错义突变是从头遗传的。卡迪厄-迪翁等人（2018） 提出，染色体 1q21.1 缺失不太可能解释患者的所有临床特征，尽管它可能导致患者体型小、畸形和发育不良。卡迪厄-迪翁等人（2018） 进一步提出，CHUK 基因的突变是导致患者外胚层发育不良以及可能免疫缺陷的原因。

▼ 动物模型

武田等人（1999） 破坏了小鼠的 Ikka 基因。Ikka -/- 小鼠在出生后 4 小时内死亡。尽管骨骼发育正常，但他们的四肢和颅面发育异常。皮肤显得异常的有光泽。Ikka 缺陷小鼠胎儿的表皮细胞高度增殖，且表皮分化失调。在表皮基底层中，没有观察到I-κ-B的降解和NFκB的核定位。因此，Ikka 对于胚胎发生过程中四肢和皮肤中 NFKB 的激活至关重要。令人惊讶的是，在 Ikka 缺陷的胚胎成纤维细胞或胸腺细胞中，TNF-α 或 IL1 响应的 NFKB 激活没有受到损害，这表明 Ikka 对于细胞因子诱导的 NFKB 激活不是必需的。

胡等人（1999） 产生了 Ikka 缺陷小鼠。纯合突变小鼠在出生后30分钟内死亡。在胚胎第 18 天，Ikka -/- 小鼠出现了初步的突起，而不是正常的四肢。它们缺乏形状良好的尾巴，头部比正常人短，鼻子被截短，没有外耳。他们有脐膨出和绷紧的皮肤。尸检时，心、肺、肝、肾、脾、脑和脊髓均未发现形态异常；然而，母体表面和正常胎儿表面的胎盘严重充血，血管和血窦膨出。骨骼标本显示融合的骶椎和颈椎以及骨化延迟和剑突分裂的短胸骨。皮肤显微镜检查发现棘层增生，突变表皮缺乏颗粒层和角质层。Ikka 的缺乏似乎完全破坏了角质形成细胞的分化。胡等人（1999） 假设突变皮肤的厚度和粘附性增加阻止了肢体生长的出现。

吉田等人（2000） 通过光学和电子显微镜或免疫细胞化学检查了胚胎第 18 天和 19 天的野生型和 Ikka -/- 小鼠。在结膜和角膜的正常发育过程中，在基底未分化细胞产生分化细胞类型的区域中观察到 NFKB1 p50 的核定位。然而，在 Ikka -/- 组织中，未检测到核 p50 染色。作者得出结论，IKKA 对于角膜和结膜的形成是特别需要的。他们表示，这种功能可能是通过影响 NFKB 活性来发挥的。

Hu 等人使用离体小鼠角质形成细胞培养系统、免疫荧光显微镜和蛋白质印迹分析（2001） 表明，来自 Ikka 缺陷小鼠的角质形成细胞表现出过度增殖表型，无法进行终末分化，并且不表达适当的分化标记物，兜甲蛋白（152445） 和聚丝蛋白（135940）。这种表型是在 NFKB 激活不存在缺陷的情况下观察到的。将 Ikka 引入 Ikka -/- 角质形成细胞可恢复角质形成细胞分化和聚丝蛋白表达。突变和免疫印迹分析确定角质形成细胞分化的诱导不需要 Ikka 的蛋白激酶活性。移植到免疫缺陷小鼠的胎儿 Ikka -/- 皮肤正常分化，并表达增殖和分化标记物，包括 Pcna（176740）、Krt5（148040）、Krt1（139350） 和 filaggrin，表明正常皮肤含有诱导 Ikka 终末分化的因子-角质形成细胞缺乏。作者证明，野生型角质形成细胞能够孤立于 NFKB 的激活而产生角质形成细胞分化诱导因子（kDIF） 蛋白。胡等人（2001） 得出结论，Ikka -/- 角质形成细胞的缺陷是持续增殖，即使存在生长抑制水平的细胞外钙。尽管 Ikka 在激活 NFKB 方面可被 Ikkb 替代，但效率低于 Ikkb，但它对于正常表皮发育至关重要。

通过辐射嵌合体和流式细胞仪分析，Senftleben 等人（2001） 发现 Ikka -/- 重组小鼠脾脏和淋巴结中成熟 B 淋巴细胞水平的降低与未成熟 B 细胞的高周转率和凋亡率相关。在体内，嵌合动物的脾脏在免疫反应中表现出较差的生发中心形成。免疫印迹和电泳迁移率变动分析表明，Ikka -/- B 细胞含有很少的 p52 和大量的 p100，表明 NFKB2 的加工有缺陷。在 Ikka 激活磷酸化位点（ser176 到 ala 和 ser180 到 ala）中携带突变的存活小鼠表达了类似的、有时更严重的表型，表明需要 Ikka 本身或 NIK 对这些残基进行磷酸化。重组 Ikka 在 NFKB2 C 末端调节域的磷酸化方面比 Ikkb 或 NIK 更有效，而在 IKBA 的磷酸化方面则效率较低。森夫特莱本等人（2001） 提出缺陷的 NFKB2 处理可能会干扰 B 细胞的成熟。他们得出结论，IKKA 是 NFKB2 激活所必需的，从而导致 B 细胞成熟和生发中心形成。

松岛等人（2001） 发现 Nik -/- 和 Ikka -/- 小鼠响应淋巴毒素 B 受体（600979） 刺激的 NFKB 激活受损，但 TNF 受体-1（191190） 刺激则不受影响。这些小鼠的派尔氏淋巴结发育也有缺陷。

曹等人（2001） 生成了一个 Ikka（AA） 敲入等位基因，其激活环中含有丙氨酸而不是丝氨酸。Ikka（AA/AA） 小鼠健康且具有生育能力，但雌性小鼠由于乳腺上皮细胞增殖受损而表现出严重的泌乳缺陷。怀孕期间乳腺上皮细胞中的 NFKB 激活需要 Ikka 活性，并且对 RANK 配体做出反应，但对 TNF 没有反应。Ikka 和 NFKB 激活也是最佳细胞周期蛋白 D1（168461） 诱导所必需的。有缺陷的 RANK 信号传导或细胞周期蛋白 D1 表达会导致与 Ikka（AA） 突变相同的表型效应，这种效应可以被乳腺特异性细胞周期蛋白 D1 转基因完全抑制。因此，IKKA 是通过细胞周期蛋白 D1 响应 RANK 信号而控制乳腺上皮增殖的途径中的关键中间体。

西尔等人（2004） 假设 Ikk-α 缺陷小鼠的形态发生缺陷不是由 NF-κ-B 活性降低引起的，而是由于表皮分化失败，破坏了正常的表皮-中胚层相互作用。西尔等人（2004） 通过将表皮特异性 Ikka 转基因引入 Ikk-α 缺陷小鼠中来测试了这一假设。所有细胞类型（包括骨和软骨）均缺乏 Ikk-α（但基底表皮角质形成细胞中不存在）的小鼠表现出正常的表皮分化和骨骼形态。因此，表皮分化对于中胚层衍生的骨骼成分的正确形态发生是必需的。IKK-α 控制骨骼和颅面形态发生的一种方式是抑制成纤维细胞生长因子家族成员的表达，例如 FGF8（600483），其表达在 Ikk-α 缺陷小鼠的肢芽外胚层中特别升高。

小泽间等人（2004） 确定 Ikka 在小鼠牙齿上皮细胞中表达，并且在门牙和臼齿发育中具有重要作用。由于 Nfkb 通路的减少，Ikka 突变小鼠的臼齿具有异常的牙尖形态。然而，门牙具有更严重和更早的表型，其中牙芽未能内陷到下面的间充质中，而是外翻到正在发育的口腔中。在须毛囊中也观察到类似的上皮外翻。与牙尖形态发生不同，Nfkb 通路不参与门牙上皮的内陷。Ikka 突变体切牙上皮中 Notch1（190198）、Notch2（600275）、Wnt7b（601967） 和 Shh（600725） 表达的变化表明 Nfkb 孤立功能是由 Notch/Wnt/Shh 信号通路介导的。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 胎儿包裹综合症（1 个系列）
CHUK，GLN422TER

Lahtela 等人在来自芬兰家庭的 2 名患有胎儿包裹综合征（613630） 的胎儿中（2010） 鉴定了 CHUK 基因外显子 12 中核苷酸 1264 处 C 到 T 转换的纯合性，导致密码子 422（E422X） 处发生 glu-to-stop 取代。这种突变在携带者父母的杂合性中被发现，但在 100 名祖先匹配的对照受试者中没有发现。受影响胎儿的成纤维细胞 DNA 没有 CHUK 蛋白表达。

.0002 BARTSOCAS PAPAS 综合征 2（1 名患者）
CHUK，c.934-2A-G

Leslie 等人在一名患有 Bartsocas-Papas 综合征 2（BPS2; 619339） 的沙特婴儿中进行了研究（2015） 在 CHUK 基因的外显子 10 中鉴定出纯合剪接位点突变（c.934-2A-G, NM_001278.3）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。预计该突变将导致激酶结构域后提前终止。