伴有进行性小头畸形、痉挛和大脑异常的神经发育障碍； NDMSBA

有证据表明伴有进行性小头畸形、痉挛和脑异常的神经发育障碍（NDMSBA）是由染色体 9p21 上的 PLAA 基因（603873）的纯合突变引起的。

▼ 说明

NDMSBA 是一种常染色体隐性神经发育障碍，其特征是婴儿期发病的进行性小头畸形和痉挛以及严重的整体发育迟缓，导致严重的智力低下和运动功能严重受损或缺失。更多变化的特征包括癫痫发作和视神经萎缩。脑成像可能显示与白质脑病一致的髓鞘异常和白质病变，以及结构异常，包括胼胝体薄、脑回异常以及大脑或小脑萎缩。有些患者在儿童早期死亡（Falik Zaccai 等人，2017 年和 Hall 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

法利克·扎卡伊等人（2017）报道了一个以色列大家庭，其中 6 人患有严重的神经发育障碍，其特征是婴儿期出现进行性小头畸形、痉挛性四肢瘫痪和全身发育迟缓。还发现了一名来自同一地理区域的无关近亲家庭的类似患者。患者在 2 至 4 个月大时出现快速进行性痉挛和锥体外系体征，包括肌张力障碍姿势、强直和低嗅觉。所有人都有严重的精神和语言发育迟缓以及运动功能受损。6 名患者出现异常夸张的惊吓反应，3 名患者出现癫痫发作。大多数患者表现出生长迟缓。其他特征包括进行性胸部畸形，伴有鸡胸、脊柱后凸、大关节挛缩和小关节过度伸展、脚底摇晃、多毛症以及手掌和足部多汗症。脑部影像学显示进行性白质脑病、白质萎缩、髓鞘形成延迟、胼胝体变薄、脑室扩大或皮质萎缩。

霍尔等人（2017）报道了来自 4 个巴基斯坦或沙特阿拉伯血统近亲家庭的 10 名患者患有严重的神经发育障碍，导致所有患者在 12 天到 6 年内死于中枢性呼吸暂停或肺炎。患者出生时表现为躯干肌张力低下、自发运动少、肢体张力增加、喂养困难、多毛症和轻度畸形特征。他们的延髓症状表现为吸吮不良和呼吸功能不全。8 名患者在 1 周至 2 岁之间出现癫痫发作，脑电图常显示高度节律失常。患者表现出进行性小头畸形和痉挛，并且基本上没有发育进展，缺乏粗大和精细运动技能，缺乏语言，以及严重的精神发育迟滞。畸形特征包括短鼻子、长或扁平的人中、丘比特弓唇、高拱腭、低位且后旋的耳朵、小颌、单掌皱和轴后多指。脑部影像学显示髓鞘形成延迟、胼胝体薄、简单的未成熟脑回模式以及进行性大脑和小脑萎缩。更多变化的特征包括视神经萎缩（5名患者中的3名年龄足以接受检查）、眼球震颤（4名患者）、手和/或脚背水肿（4名患者）和眼球运动。

戴等人（2019）报道了一名中国 NDMSBA 患者。出生 22 天时，她出现进食困难、Moro 反射和寻觅反射缺陷、轴张力增加和癫痫发作。在她出生的第三周，脑部核磁共振显示大脑半球和小脑周围的蛛网膜下腔扩大，脑电图显示整个大脑出现多灶性尖峰发射。18 个月大时，她出现小头畸形、吞咽困难、鸡胸、摇底足和张力障碍姿势。她无法保持头部直立，视觉反应能力受损。她3岁时去世。一名年长的男性同胞也受到了类似的影响，但没有进行分子检测，在 30 个月大时死亡。

▼ 遗传

Falik Zaccai 等人报告的 NDMSBA 在家庭中的遗传模式（2017）和霍尔等人（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Falik Zaccai 等人在来自 2 个不相关的以色列近亲家庭的 7 名 NDMSBA 患者中（2017）发现了 PLAA 基因中的纯合错义突变（L752F; 603873.0001）。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，并通过桑格测序证实，并与该家族中的疾病分离。本村92名居民中，有3人呈杂合状态（患病率为3.3%）；单倍型分析表明这两个家族有共同的祖先单倍型。功能研究表明，与对照组相比，在未刺激和刺激状态下，患者细胞的前列腺素-E2（PGE2）水平均降低，这表明突变消除了正常磷脂酶-A2（PLA2）的激活以及 PLAA 诱导前列腺素生物发生的能力; 这个缺陷可以用野生型 PLAA 来弥补。尽管患者细胞也表现出 LPS 诱导的某些细胞因子表达的消除，但 NFKB 和 Wnt 信号通路似乎并未受到影响。与对照细胞相比，患者细胞没有表现出泛素耗尽或错误折叠蛋白质的积累。研究结果表明 PLAA/PLA2/PGE2 轴在大脑正常发育中发挥着重要作用。

Hall 等人在来自 3 个巴基斯坦近亲家庭的 7 名婴儿中发现了致命的 NDMSBA（2017）发现了 PLAA 基因中的纯合错义突变（G23V; 603873.0002）。通过纯合性作图、候选基因测序、外显子组测序发现突变；它通过桑格测序得到证实，并在所有家庭中与该疾病分离。单倍型分析表明有一个共同的创始人，而不是一个反复发生的突变。这种突变在小鼠中的表达（参见动物模型）表明，它导致蛋白质水平降低 70%，证实它破坏了蛋白质结构的稳定性。对突变小鼠细胞的研究表明，泛素介导的膜蛋白通过内溶酶体途径的转移受到破坏，从而导致中枢和外周突触的突触小泡回收和功能受损。然而，突变小鼠大脑中的 PLA2 活性正常，表明磷脂信号传导受损并不是这些患者神经功能障碍的主要原因。

Dai 等人在一位患有 NDMSBA 的中国患者中（2019）鉴定了 PLAA 基因中的复合杂合错义突变（E350V, 603873.0004 和 C277R, 603873.0005）。这些突变是通过三重全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。一名受到类似影响的年长同胞已经死亡，但无法进行基因检测。

▼ 动物模型

法利克·扎卡伊等人（2017）发现 Plaa 缺失小鼠表现出围产期致死率。与野生型相比，突变体胚胎比野生型小，脾脏异常或发育不全，肺发育不全且不成熟，皮质神经元成熟度和分化程度较低。这些变化与某些组织中 PGE2 水平的降低有关。

霍尔等人（2017）发现 Plaa 纯合缺失对小鼠胚胎是致命的。Plaa 缺失时，泛素表达或蛋白酶体活性没有变化。然而，Plaa 缺失细胞显示，回收膜蛋白从早期内体到晚期内体的转移被破坏。研究结果表明，哺乳动物 Plaa 的丢失破坏了 ESCRT（转移所需的内体分选复合物）的定位以及受体及其配体的泛素依赖性内化到晚期内体中以进行溶酶体降解。通过 CRISPR/Cas9 编辑产生的携带亚形性人类 PLAA 突变 G23V（603873.0002）的纯合子小鼠是可行的，但与对照组相比，表现出早发性进行性神经功能障碍，大脑较小，胼胝体和小脑体积减少。突变小鼠还表现出震颤和运动障碍，包括步态改变、神经肌肉无力和消瘦、运动能力低下、握力减弱和驼背。这些特征与小脑运动回路的紊乱一致；来自突变小鼠的小脑浦肯野细胞表现出异常的迁移模式和树突分支。蛋白质组分析显示参与囊泡转移的蛋白质表达异常。对突变小鼠神经肌肉接头的检查显示，突触小泡数量减少，内体和液泡结构增大，与囊泡融合和再循环受损一致，导致突触功能缺陷。突变体大脑表现出 K63-polyUb 种类的特异性积累，也与泛素化膜蛋白内吞后降解的缺陷一致。