WD 重复含有蛋白 4; WDR4

tRNA（鸟嘌呤-N（7）-）-甲基转移酶非催化亚基 WDR4
tRNA 甲基转移酶 82 同源物；TRMT82
TRM82

HGNC 批准的基因符号：WDR4

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:42,843,094-42,892,998（来自 NCBI）

▼ 说明

WDR4 基因编码甲基转移酶的非催化亚基，该亚基是在 46 位（m（7）G46）的某些 tRNA 上形成高度保守的 7-甲基鸟苷修饰所需的。WDR4 与其结合伴侣催化亚基 METTL1（604466）一起形成全酶，这些基因分别代表酿酒酵母 Trm82 和 Trm8 的人类直系同源物。tRNA 的修饰对于蛋白质合成过程中的翻译效率、框架维持和保真度至关重要（Shaheen 等人，2015 年和 Trimouille 等人，2018 年总结）。

4 个或更多模块重复单元的保守核心定义了真核生物中一组功能多样的调节蛋白，称为 WD 重复家族。WD 重复序列是大约 40 个氨基酸的最低限度保守区域，通常由甘氨酸组氨酸和色氨酸天冬氨酸（GH-WD）括起来，这可能有助于异源三聚体或多蛋白复合物的形成。属于 WD 重复序列家族的蛋白质参与多种细胞过程，包括细胞周期进程、信号转导、细胞凋亡和基因调控（Claudio 等人总结，1999）。

▼ 克隆与表达

Michaud 等人通过对染色体 21q22.3 内的克隆进行外显子捕获、数据库搜索和筛选人胎肺 cDNA 文库（2000）克隆了全长 cDNA，命名为 WDR4，编码推导的 412 个氨基酸的蛋白质，具有 4 个鸟嘌呤核苷酸结合 WD 重复序列。米肖等人（2000）还克隆了小鼠同源物，并表明人类和小鼠蛋白质具有 74% 的整体序列同一性。WDR4 基因包含 11 个编码外显子，跨度为 37 kb 的基因组 DNA，在 3-prime-UTR 中有一个额外的外显子，该外显子是选择性剪接的，但编码相同的推定蛋白质。Northern 印迹分析检测到 1.5-kb 和 2.1-kb 人类转录物的表达。RT-PCR 分析显示，较小的转录本在胎儿组织（如脑、肾和心脏）中强表达，而在成人脾、小肠、胎盘和骨髓中表达较低。在所有测试的组织中都发现较大转录物的弱表达。米肖等人（2000）鉴定了编码区内 270 和 52 个核苷酸的另外 2 个可变剪接事件。

▼ 测绘

米肖等人（2000）鉴定出染色体 21q22.3 上的 WDR4 基因。

▼ 分子遗传学

小头畸形、生长不足、癫痫发作和脑畸形

Shaheen 等人在 2 名不相关的患者（14DG1157 和 14DG1160）中，均由近亲埃及父母所生，患有小头畸形、生长缺陷、癫痫和脑畸形（MIGSB；618346）（2015）在 WDR4 基因（R170L; 605924.0001）中发现了相同的纯合错义突变。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，在两个家族中都与该疾病分离。对患者细胞的研究和酵母中相应突变的建模表明，该突变导致特定 tRNA 物种的 m（7）G46 甲基化显着减少，特别是在较高温度下。这与酵母的生长缺陷有关，从而为在突变患者中观察到的生长缺陷提供了潜在的机制。研究结果表明，异常的 tRNA 修饰是疾病发病机制的一个主要因素。

加洛韦-莫瓦特综合征 6

Trimouille 等人有 2 名姐妹，她们的父母没有血缘关系，她们患有 Galloway-Mowat 综合征 6（GAMOS6; 618347）（2018）鉴定了 WDR4 基因中的复合杂合突变（R170Q，605924.0002 和 c.911_927dup，605924.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Chen 等人在一名患有 GAMOS6 的 6 岁中国男孩中进行了研究（2018）鉴定了 WDR4 基因中的复合杂合突变（D164A，605924.0004 和 c.940dupC，605924.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。分子模型表明，D164A 变体可能会降低蛋白质稳定性和/或干扰 WDR4/METTL1 复合物的稳定性。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

在 4 个兄弟姐妹中，出生于无血缘关系的印度父母，具有 GAMOS6、Braun 等人（2018）鉴定出 WDR4 基因中的纯合剪接位点突变（605924.0006）。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC 数据库中仅以杂合状态发现一次（频率为 0.017%）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。布劳恩等人（2018）指出，印度患者的肾脏受累与年龄有关，这表明表型可能取决于特定的突变或等位基因。作者还建议对 WDR4 突变的患者进行肾脏疾病筛查。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 小头畸形、生长缺陷、癫痫发作和脑畸形
WDR4、ARG170LEU

Shaheen 等人在 2 名不相关的患者（14DG1157 和 14DG1160）中，均由近亲埃及父母所生，患有小头畸形、生长缺陷、癫痫和脑畸形（MIGSB；618346）（2015）在 WDR4 基因中鉴定出纯合 c.509G-T 颠换（c.509G-T，NM_033661.4），导致高度保守残基处的 arg170 至 leu（R170L）取代。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，在两个家族中都与该疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库或 615 个内部对照沙特外显子组中均未发现该变异。单倍型分析表明存在创始人效应。对患者细胞的研究和酵母中相应突变的建模表明，该突变导致特定 tRNA 物种的 m（7）G46 甲基化显着减少，特别是在较高温度下。这与酵母的生长缺陷有关，从而为在突变患者中观察到的生长缺陷提供了潜在的机制。研究结果表明，异常的 tRNA 修饰是疾病发病机制的一个主要因素。

.0002 加洛韦-莫瓦特综合症 6
WDR4，ARG170GLN

Trimouille 等人有 2 名姐妹，她们的父母没有血缘关系，她们患有 Galloway-Mowat 综合征 6（GAMOS6; 618347）（2018），鉴定出 WDR4 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 c.509G-A 转换（c.509G-A，NM_033661.4），导致 arg170 到 gln（R170Q）取代，以及外显子 9 中的 16 bp 重复（c.911_927dup; 605924.0003），导致移码和提前终止（Gln310GlyfsTer30）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。c.509G-A 变体与 Shaheen 等人鉴定的突变（R170L; 605924.0001）发生在相同的核苷酸处（2015）患有更严重疾病的患者。R170Q 变体不存在于外显子组测序计划、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计移码突变会导致无义介导的 mRNA 和功能丧失。

.0003 加洛韦-莫瓦特综合征 6
WDR4、16-BP DUP、NT911

讨论 WDR4 基因外显子 9 中的 16 bp 重复（c.911_927dup, NM_033661.4），导致移码和提前终止（Gln310GlyfsTer30），在 Galloway-Mowat 的 2 个姐妹中发现复合杂合状态Trimouille 等人的综合征 6（GAMOS6；618347）（2018），参见 605924.0002。

.0004 加洛韦-莫瓦特综合症 6
WDR4，ASP164ALA

Chen 等人对一名患有 Galloway-Mowat 综合征 6（GAMOS6；618347）的 6 岁中国男孩进行了研究（2018）鉴定了 WDR4 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 c.491A-C 颠换（c.491A-C，NM_033661.4），导致保守残基处的 asp164 至 ala（D164A）取代功能域中的 1-bp 重复以及外显子 9 中的 1-bp 重复（c.940dupC; 605924.0005），预计会导致移码和提前终止（Leu314ProfsTer16）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。D164A 变体在 dbSNP、千人基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现，而 c.940dupC 变体曾在东亚人的 ExAC 数据库中以杂合状态被发现，但在 dbSNP 或千人基因组计划数据库中未发现。分子模型表明，D164A 变体可能会降低蛋白质稳定性和/或干扰 WDR4/METTL1 复合物的稳定性。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 加洛韦-莫瓦特综合症 6
WDR4，1-BP DUP，940C

用于讨论 WDR4 基因中的 1-bp 重复（c.940dupC, NM_033661.4），预计会导致移码和提前终止（Leu314ProfsTer16），该重复在 Galloway-Mowat 综合征患者的复合杂合状态中发现-6（GAMOS6；618347），作者：Chen 等人（2018），参见 605924.0004。

.0006 加洛韦-莫瓦特综合症 6
WDR4、IVS4AS、AC、-2

Braun 等人在 4 名同胞中，出生于无关的印度父母（B1028 家族），患有 Galloway-Mowat 综合征 6（GAMOS6；618347）（2018）在 WDR4 基因的内含子 4 中鉴定出纯合的 A 到 C 颠换（c.454-2A-C, NM_018669.5），预计会导致剪接位点改变。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC 数据库中仅以杂合状态发现一次（频率为 0.017%）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。