努南综合症1； NS1

努南综合征
男性特纳综合征
女性假性
特纳综合征具有正常核型的特纳表型

此条目中代表的其他实体：
翼状胬肉综合症，包括在内

Noonan 综合征 1（NS1）是由染色体 12q24 上 PTPN11 基因（176876）的杂合突变引起的。

PTPN11 基因突变也会导致 LEOPARD 综合征-1（LPRD1; 151100），这是一种与努南综合征特征重叠的疾病。

▼ 说明

努南综合征（NS）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是身材矮小、面部畸形和多种先天性心脏缺陷。独特的面部特征包括宽阔的前额、距离过远、下倾斜的睑裂、高拱形的上颚和位置低且向后旋转的耳朵。高达 90% 的患者存在心脏受累。肺动脉瓣狭窄和肥厚性心肌病是最常见的心脏病形式，但也观察到各种其他病变。其他相对常见的特征包括多发性骨骼缺陷（胸部和脊柱畸形）、蹼颈、智力低下、隐睾和出血素质（Tartaglia 等人总结，2002 年）。

努南综合征的遗传异质性

另请参见 NS3（609942），由 KRAS 基因（190070）突变引起；NS4（610733），由 SOS1 基因（182530）突变引起；NS5（611553），由 RAF1 基因（164760）突变引起；NS6（613224），由 NRAS 基因（164790）突变引起；NS7（613706），由 BRAF 基因（164757）突变引起；NS8（615355），由 RIT1 基因（609591）突变引起；NS9（616559），由 SOS2 基因（601247）突变引起；NS10（616564），由 LZTR1 基因（600574）突变引起；NS11（618499），由 MRAS 基因（608435）突变引起；NS12（618624），由 RRAS2 基因（600098）突变引起；NS13（619087），由 MAPK1 基因（176948）突变引起。

努南综合征的常染色体隐性遗传形式包括由 LZTR1 基因（600574）突变引起的 NS2（605275）和由 SPRED2 基因（609292）突变引起的 NS14（619745）。

另请参见 Noonan 综合征样疾病，伴有毛发生长初期毛发松散 - 1（NSLH1；607721），由 SHOC2 基因突变（602775）引起；由 PPP1CB 基因（600590）突变引起的努南综合征样疾病，伴有毛发生长初期毛发松散 - 2（NSLH2；617506）；以及伴有或不伴有幼年粒单核细胞白血病的努南综合征样疾病（NSLL；613563），由 CBL 基因突变（165360）引起。

神经纤维瘤病-努南综合征（NFNS; 601321）中发现了神经纤维蛋白基因（NF1; 613113）的突变，该基因是导致经典神经纤维瘤病 I 型（NF1; 162200）的突变位点。

▼ 临床特征

这种现在被称为努南综合症的疾病与特纳（1938）描述的和福特等人证明的疾病有相似之处（1959）的基础是 45,X 染色体畸变，称为特纳综合征、乌尔里希-特纳综合征（Wiedemann 和 Glatzl，1991）或 X 单体。

Migeon 和 Whitehouse（1967）描述了 2 个家族，每个家族都有 2 个具有特纳表型体细胞特征的同胞。1个家庭，2个兄弟患有颈蹼、主动脉缩窄、隐睾。第二次，一对兄弟姐妹受到影响。

迪克曼等人（1967）描述了 2 个兄弟和一个姐妹，他们的父母正常且无血缘关系，他们具有特纳综合征的躯体特征，特别是翼状胬肉和胸骨畸形，并患有心肌病，导致其中 2 人在 12 岁和 10 岁时死亡。

Noonan（1968）报告了 19 名患者，其中 17 名患有肺动脉狭窄，2 名患有动脉导管未闭（见 607411）。其中男性 12 名，女性 7 名。胸骨畸形伴缝合线过早闭合是常见的特征。

Celermajer 等人在 95 名患有肺动脉狭窄的男性患者中进行了研究（1968）在 8 个中发现了特纳表型。对其中 5 个进行了核型分析。4号染色体正常；在1中，存在额外的近端着丝粒染色体。

卡普兰等人（1968）描述了两兄弟患有努南综合征和碱性磷酸酶水平升高，其中一人还患有前臂恶性神经鞘瘤。

Nora 和 Sinha（1968）在 3 个家庭中观察到母婴遗传；1个家庭，传承3代。

Baird 和 De Jong（1972）描述了 3 代人中的 7 个病例。一名受影响的妇女与 2 个不同的丈夫育有 5 个受影响的孩子（共 6 个）。癫痫发作和上侧切牙异常可能是巧合。

辛普森等人（1969）报道的经验表明风疹胚胎病可能导致特纳表型，从而解释男性特纳综合征或女性假特纳综合征。Bolton 等人报道了一个特别令人信服的常染色体显性遗传谱系（1974），他在一名男子和 4 个儿子（兄弟有 10 个）中发现了这种情况。5 名受影响者中有 4 人患有肺动脉瓣狭窄。Qazi 等人报告了父子遗传（1974）。

科雷茨基等人（1969）描述了一种不寻常类型的肺瓣膜发育不良，其表现出与受影响的父母和后代或受影响的同胞有关的家族倾向。尽管一些亲属患有标准圆顶形类型的肺瓣膜狭窄，但其他亲属的瓣膜发育不良的特征是存在三个不同的尖瓣并且没有连合融合。阻塞机制与牙尖明显增厚、不动以及粘液瘤组织紊乱有关。其他特征包括生长迟缓、面相异常（三角脸、距离过远、耳朵位置低和眼睑下垂）、没有喷射咔嗒声以及心电图显示异常明显的右轴偏差。现在看来很清楚，科雷茨基等人的患者（1969）患有努南综合症。

Mendez 和 Opitz（1985）指出，Watson 综合征（193520）和 LEOPARD 综合征（151100）“本质上与 Noonan 综合征没有区别”。维特等人（1987）回顾了努南综合征中淋巴水肿的发生。当它确实发生时，就开启了通过影像学方法或 AFP 水平进行产前诊断的可能性。努南综合征是 Kalousek 和 Seller（1987）在一系列早产胎儿研究中发现的颈后部湿气的原因之一。此外，作者还发现，胎儿期致命的 45,X 特纳综合征与 3 种缺陷（颈后囊性水瘤、全身皮下水肿和导管前主动脉缩窄）持续相关。

埃文斯等人（1991）在一名患有努南综合征的男婴中发现了右脸颊的大皮肤淋巴管瘤和无巨核细胞血小板减少症。

多南菲尔德等人（1991）提出了一例 Noonan 综合征，其中颈后囊性水瘤在妊娠 13 至 14 周时通过超声检查被诊断出来。出生时湿气已消退，留下颈部皮肤褶皱冗余和颈翼状胬肉。

Elsawi 等人在对 11 名患有努南综合征的成年男性的生殖道功能进行研究的基础上，（1994）得出结论，双侧睾丸不良是导致生育能力受损的主要因素。11 名男子中，有 4 名是孩子的父亲。

李等人（1992）回顾了 58 名努南综合征患者的眼科和视力矫正结果。外部特征为距离过远（74%）、睑裂向下倾斜（38%）、内眦赘皮（39%）和上睑下垂（48%）。矫正检查显示 48% 的病例有斜视，61% 的病例有屈光不正，33% 的病例有弱视，9% 的病例有眼球震颤。63% 的患者发现眼前段变化，包括突出的角膜神经（46%）、前基质营养不良（4%）、白内障（8%）和全葡萄膜炎（2%）。20%的患者出现眼底变化，包括视神经乳头玻璃疣、视盘发育不全、缺损和有髓神经纤维层。李等人（1992）建议对努南综合征儿童进行早期眼科检查。

阿兰森等人（1985）研究了面部外观随年龄的变化。他们指出，成年人的表现可能很微妙。兰克等人（1988）分析了来自西德 2 个中心的 144 名患者的临床特征。男女出生时的大小均正常。在男性和女性中，平均身高一直保持在第三个百分位，直到青春期，但由于青春期延迟大约两年而短暂下降。在生命的第二个十年结束时，最终身高接近正常下限。成年平均身高男性为162.5厘米，女性为152.7厘米。Allanson（1987）提供了有用的评论。胎儿扑米酮综合征发生在服用这种抗惊厥药的母亲的后代中，与努南综合征非常相似。

Baraitser 和 Patton（1986）报告了 4 名没有血缘关系的儿童（2 名男孩，2 名女孩）患有努南样综合征，其特征是头发稀疏。参见 115150。

Leichtman（1996）报道了一个家族，表明心面皮肤综合征（CFC; 115150）是努南综合征的变异表现。他描述了一名4岁女孩，她具有CFC综合征的所有表现（特征性面部和心脏异常、发育迟缓、少毛症、对治疗有抵抗力的湿疹），其母亲具有努南综合征的典型特征。Lorenzetti 和 Fryns（1996）报道了一名患有努南综合征和色素性视网膜炎的 13 岁男孩。由于在 CFC 综合征中发现了类似的眼部缺陷，因此作者认为 CFC 和努南综合征可能是同一实体的不同表现。然而，Neri 和 Zollino（1996）指出了 Lorenzetti 和 Fryns（1996）报告的患者与 CFC 综合征之间的区别，并指出眼部缺陷的相似性不足以得出 CFC 和 Noonan 综合征是同一病症的结论。

早期喂养困难在努南综合征中很常见，但常常被忽视。沙阿等人（1999）连续研究了一系列患有努南综合征的儿童，这些儿童的诊断已得到临床遗传学家的证实。16 人喂养不良（吮吸不良或拒绝摄入固体或液体）和胃肠道功能障碍症状（呕吐、便秘、腹痛和腹胀）。所有 16 人都需要鼻胃管喂养。25 人中有 7 人患有前肠运动障碍和胃食管反流。其中 4 例的胃电图和十二指肠测压显示胃动力不成熟，类似于妊娠 32 至 35 周的早产儿。其他儿童的胃动力障碍程度较轻。作者强调了认识努南综合征这一常见且可治疗特征的重要性。

Lemire（2002）描述了一位父亲、儿子和女儿患有明显的常染色体显性遗传疾病，其特征是颅面异常、主动脉缩窄、肥厚性心肌病和其他结构性心脏缺陷，但精神运动发育正常。一些临床特征，如蹼颈、低位耳朵、后发际线低和乳头间距大，提示努南综合征。或者，考虑以前未识别的疾病。父亲出生时父亲年龄为 50 岁。父亲 13 岁时在常规体检中发现主动脉导管后缩窄。术前评估显示，除了主动脉缩窄之外，室间隔肥厚，还伴有肺动脉瓣狭窄和二叶式主动脉瓣。22岁时，超声心动图显示室间隔和左心室后壁收缩期明显增厚，左心室向心肥厚。后来他出现了心房扑动和充血性心力衰竭。他的儿子出生时就被诊断出有两处小的室间隔缺损、主动脉弓轻度发育不全和主动脉缩窄。缩窄在 14 天时修复，双侧腹股沟疝在 5 周时修复。9个月大时，他因限制性心肌病被发现患有充血性心力衰竭。10 个月大时，研究证实存在海绵状心肌，舒张功能严重受损。他在心脏移植后 14 个月时死于早期急性移植衰竭。尸检显示限制性心肌病伴全身心肌肥厚。女儿出生时被发现有小室间隔缺损、小动脉导管未闭、房间隔动脉瘤、主动脉缩窄。根据室间隔下三分之二和右心室游离壁过度增厚，怀疑心肌病。19 天时主动脉缩窄接受手术修复。10.5 个月大时，她被发现患有斜头畸形、面部不对称（左侧小于右侧）、蹼状颈部、胸部不对称、乳头间距较宽以及足背水肿。2岁时，发现二尖瓣主动脉瓣和左心室弥漫性同心肥大。

Holder-Espinasse 和 Winter（2003）描述了一名 6 岁女孩，其临床特征为 Noonan 综合征、身材矮小和头痛，MRI 发现她患有 Arnold-Chiari 畸形（207950）。他们引用了 3 份先前关于 Noonan 综合征和 Chiari 畸形和/或脊髓损伤的报告（Ball 和 Peiris，1982 年；Gabrielli 等人，1990 年；Colli 等人，2001 年）。Holder-Espinasse 和 Winter（2003）得出结论，Chiari 畸形应被视为 Noonan 综合征谱系的一部分，Noonan 综合征患者应接受脑部和颈椎 MRI 检查，特别是在出现头痛或神经系统症状的情况下。

有关特纳综合征的全面综述，包括临床管理，请参阅 Ranke 和 Saenger（2001）。

近藤等人（2003）描述了一名 3 个月大的日本 Noonan 综合征患者出现短暂性类白血病反应和明显自发消退的神经母细胞瘤，并且 PTPN11 基因存在从头错义突变（176876.0007）。

努南等人（2003）报道了他们对 73 名 21 岁以上患有努南综合征的成年人的研究结果。30% 的成年人身高在第 10 个百分位数和第 90 个百分位数之间的正常范围内。超过一半的女性和近 40% 的男性成年身高低于第三百分位数。心脏病的存在或严重程度不是一个因素，身高正常的成年人都没有接受过生长激素治疗。只有少数患者能够对从儿童期到成年期的多年身高进行连续测量，但他们的生长模式表明，可能会在青春期后期追上身高。无法评估生长激素治疗的可能益处。

克鲁宁等人（2008）评估了 84 名努南综合征患者的心电图结果和心电图异常，其中 54 名（67%）患者的 PTPN11 基因突变呈阳性。如先前报道，肺动脉瓣狭窄是最常见的心脏异常，其次是房间隔缺损和肥厚性心肌病。50% 的病例心电图显示至少 1 个特征性发现，包括 38 例（45%）病例电轴左偏，20 例（24%）例左心前导联出现小 R 波，5 例（6%）例出现异常 Q 波努南患者；然而，这些心电图结果与 PTPN11 突变或特定的心脏异常无关。

Ferrero 等人在 40 名意大利努南综合征患者中（2008）发现92%的人身材矮小，82.5%的人患有先天性心脏病，60.6%的人患有孤立性肺动脉瓣狭窄，12.2%的人患有肥厚性梗阻性心肌病。25% 的病例观察到产前异常，其中羊水过多最为常见。11名散发患者和1个家庭检测到PTPN11突变，共38例中的12例（31.5%）。一名未检测到突变的患者患有 Chiari I 畸形并伴有癫痫发作。剩下的另一名患者的 SOS1 基因发生突变。

克鲁兹卡等人（2017）回顾了 125 名诊断为努南综合征的患者的临床数据和图像，其中 37 名患者经临床诊断（突变未知），其中 88 名患者携带努南相关基因突变：61 例为 PTPN11，8 例为 RIT1，7 例为 SOS1 ，RAF1 中有 4 个，BRAF 中有 2 个，KRAS 中有 1 个；此外，3名患者携带MAP2K1突变（176872），1名患者携带MAP2K2突变（601263），1名患者携带SHOC2基因突变。作者表示，来自 20 个国家的不同人群的 NS 表型相似，超过 80% 的患者存在眼距较宽和耳朵位置较低的情况，超过 70% 的患者身材矮小，并且 70% 的患者存在肺动脉狭窄。大约50%的患者。各组之间只有 2 个特征（上睑下垂和颈蹼）有统计学差异，非洲患者中上睑下垂的比例为 63%，亚洲患者为 72%，拉丁美洲患者为 94%，亚洲患者中蹼颈为 36%非洲患者的这一比例为 57%，拉丁美洲患者的比例为 69%。克鲁兹卡等人（2017）还分析了面部分析技术在诊断 NS 中的有用性，将 161 名白种人、非洲、亚洲和拉丁美洲 NS 患者与 161 名性别和年龄匹配的对照进行了比较。当同时评估整个队列时，区分 NS 和对照的敏感性和特异性分别为 0.88 和 0.89。当按特定种族人群对队列进行分析时，测试准确性显着提高，敏感性范围为 0.94 至 0.96，特异性范围为 0.90 至 0.98。然而，作者强调，面部分析技术只是一种工具，而不是临床评估的替代品，因为它没有考虑 NS 的其他重要特征，如蹼颈、胸部畸形和先天性心脏病。

克鲁宁等人（2017）详细分析了 19 名表型和基因型诊断为努南综合征的儿童的日常生活运动表现（未报告基因诊断）。孩子们的年龄从6岁到近12岁不等，平均年龄9.3岁。超过 60% 的家长表示，他们的孩子经历了疼痛、肌肉力量下降、耐力下降和/或日常活动笨拙。参考标准的测试结果证实，儿童的运动表现、力量和耐力明显受损，功能性运动表现下降似乎与视觉感知能力下降和肌肉力量下降有关。作者指出该研究可能存在选择偏倚，因为在邀请参加的 29 名患者中，5 名患者没有做出回应，4 名患者拒绝了（1 名患者的地址数据不完整）；作者认为，没有临床症状的儿童可能不太可能参与研究。

▼ 其他特点

巨细胞病变

一些努南综合征患者的下颌或其他骨或软组织出现多发性巨细胞病变，当发生在下颌或关节时，被归类为色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）。早期报告将其描述为一种单独的疾病（Leszczynski 等，1975；Lindenbaum 和 Hunt，1977；Wagner 等，1981）；然而，它现在被认为是努南综合征表型谱的一部分（Tartaglia 等，2010）。

科恩等人（1974）描述了一名患者，其身材矮小，眼距过远，耳后角突出，颈短，肘外翻，肺动脉狭窄，多发性雀斑，骨和软组织巨细胞病变。Cohen（1982）展示了该患者的蒙太奇照片。Cohen 和 Gorlin（1991）回顾了更多已知案例，总数达到 14 个。 Chuong 等人（1986）研究了 17 名患者的下颌中央巨细胞病变，并指出其中 2 例发生在努南综合征患者中。

乌卡等人（1998）描述了一位患有 Noonan 综合征和 PVNS 的患者。如所提供的照片所示，患者的面容和胸骨结构具有努南综合征的典型特征。还存在肘外翻、肺动脉瓣狭窄、卵圆孔未闭以及隐睾。发现右侧上颌窦侧壁中央巨细胞肉芽肿，导致右眼突眼（当发生在骨骼中时，头颈部区域的巨细胞肉芽肿被称为中心性巨细胞肉芽肿；当发生在牙龈或牙槽粘膜时，称为外周巨细胞肉芽肿。）在这个家族中，患者的父亲也有努南综合征的表型，提示为常染色体显性遗传。

贝尔托拉等人（2001）描述了一个具有努南综合征典型临床表现的家庭，该综合征与上颌骨和下颌骨巨细胞病变相关。作者提出努南综合征和具有多处巨细胞病变的努南综合征样疾病可能是等位基因疾病的可能性。Tartaglia 等人确实证明了这一点（2002），他发现了 PTPN11 基因（176876.0004）的突变，这是大约一半患有散发性或家族性努南综合征的无关个体的突变位点。

血液异常和白血病

努南综合征的某些病例会出现血小板减少症（Goldstein，1979）。Kitchens 和 Alexander（1983）描述了因子 XI 的部分缺乏。在 9 名努南综合征患者中，de Haan 等人（1988）发现 4 人部分缺乏 XI 因子（正常人的 30-65%）。他们回顾了与血小板减少或血小板功能异常相关的出血倾向的其他报告。

维特等人（1988）描述了 19 名努南综合征患者的出血素质。在凝血和血小板系统中发现了几种不同的缺陷，这些缺陷单独或组合出现；例如，2 名患者患有因子 XI 缺乏症，3 名患者患有假定的冯·维勒布兰德病，1 名患者患有血小板减少症。父母注意到其中 5 名患者的尿液和汗液异常刺鼻。Humbert 等人报道了其中一名患者（1970）作为三甲胺尿症病例（136131），另一名患者被怀疑患有这种情况。沙兰等人（1990）还描述了多种凝血因子的缺陷。最常见的异常是杂合子范围内的部分因子 XI 缺乏，在 31 名患者中发现了 21 名。Sharland 等人研究了 72 名患者（37 名男性，35 名女性，平均年龄 11.4 岁）（1992），47 人（65%）有异常瘀伤或出血史。29 名患者（40%）发现活化部分凝血活酶时间延长。36 名患者（50%）发现内在凝血途径存在特定异常，即因子 XI:C、XII:C 和 VIII:C 部分缺乏。这 36 名患者中存在多种异常，包括因子 XI 和 XII 的联合缺乏（4 名患者）、因子 XI 和 VIII 的联合缺乏（4 名患者）以及因子 VIII、XI 和 XII 的联合缺乏（1 名患者）。在 5 个家庭中，一级亲属也存在类似的凝血因子缺乏症。沙兰等人（1992）提出，由于多种因素的单独或组合参与，很可能存在控制内在（接触激活）系统的调节因素；这些因素受染色体遗传控制；努南综合征中出现了这种调节的异常。

杰尔宾特等人（2010）检查了 30 名努南综合征患者的血液学特征，其中 11 名（36.7%）已证实有 PTPN11 突变。突变阳性组和突变阴性组之间的任何血液学结果或中度智力低下、肺动脉狭窄、胸部畸形、泌尿生殖异常或感音神经性听力损失的存在没有统计学上的显着差异。然而，身材矮小和轻度智力低下在PTPN11携带者中更为常见。仅1名患者有容易碰伤的病史；然而，他的血液学和凝血测试正常。其他患者均未出现临床凝血问题。与对照组相比，努南综合征患者的血小板计数、因子 XI、XII 活性和蛋白 C（612283）值显着降低。患者的 PT、aPTT、INR 和出血时间值也与相应的对照结果存在统计学差异，但由于不存在临床问题，因此测试在诊断上没有结论。两名患者的蛋白 C 活性较低（约为正常值的 50%），但在约 3 年的随访期间均未出现血栓事件或任何并发症。杰尔宾特等人（2010）的结论是，Noonan 综合征患者应该进行彻底的凝血功能评估，但与凝血功能相关的并发症不太可能发生，因此不需要进行广泛的测试。

在一些努南综合征病例中观察到幼年型粒单核细胞白血病（JMML；607785）（Bader-Meunier 等，1997；Fukuda 等，1997；Choong 等，1999）。

斯特鲁鲁等人（2014）发现，641 名确认有种系 PTPN11 突变的 NS1 患者中，有 36 名（5.6%）发展为骨髓增殖性疾病（16 名 MPD）或幼年型粒单核细胞白血病（20 名 JMML）。血液学异常最常出现在新生儿期，早于散发性 JMML 患者。没有一名 MPD 患者需要化疗，并且在中位随访 3 年时全部存活。相比之下，JMML 患者中有 12 人（60%）出现危及生命的并发症，12 人中有 10 人在诊断后不久死亡。几乎所有（12 名中的 11 名）患有严重新生儿 JMML 的患者都是男性。一些 PTPN11 突变优先与骨髓增殖相关，特别是密码子 Asp61 突变或 T73I 突变（176876.0011）。

▼ 遗传

努南综合征以常染色体显性遗传模式遗传（Tartaglia 等，2010）。

温特等人（1986）报道了一名患有多关节色素沉着绒毛结节性滑膜炎的男子，他的儿子和女儿都受到影响。邓拉普等人（1989）提到他的一个病例的父亲患有努南综合征和PVNS这一事实。

埃拉维等人（2010）报道了 2 名同胞，其父母是无关的摩洛哥人，患有努南综合征，这是由于 PTPN11 基因中相同的杂合突变引起的（176876.0003）。两人都有努南综合征的特征，包括肺动脉瓣狭窄和面部异常，但父母都没有表现出任何这种疾病的迹象。分子分析未检测到亲本的多个组织中存在突变，体细胞嵌合体除外。两个受影响的孩子都从父母那里继承了相同的单倍型，而他们未受影响的兄弟则继承了不同的单倍型。这表明，父母之一的常见体细胞生殖细胞事件导致了这种突变，很可能是他45岁的父亲，但父母的起源无法明确确定。埃拉维等人（2010）表明该家族的经验复发率低于 1%。

▼ 群体遗传学

努南综合征的发病率估计为每 1,000 至 2,500 名活产婴儿中就有 1 人患有努南综合征（Tartaglia 等人，2001 年）。

▼ 测绘

Jamieson 等人通过对患有常染色体显性努南综合征的荷兰大家族进行全基因组连锁分析（1994）将该基因定位于12号染色体；最大 lod = 4.04，theta = 0.0。使用 20 个较小的 2 代家族中的 12 号染色体标记进行连锁分析，在 θ = 0.07 时给出的最大对数为 2.89，但单倍型分析显示 1 个家族中不存在连锁。这些数据表明，Noonan 综合征的基因位于标记 D12S84 和 D12S366 之间的 12q22-qter 区域。van der Burgt 等人报道了这一家族的临床研究（1994）。

布雷迪等人（1997）进一步分析了 Jamieson 等人研究的 3 代荷兰家庭（1994）使用源自 D12S84 和 D12S366 之间间隔的新分离的 CA 重复标记。通过这种方式，他们能够将定位减少到由标记 D12S105 和 NOS1（163731）界定的区间，该区间已被对应到 12q24.2-q24.31。

勒吉斯等人（1998）对一个 4 代比利时家庭进行了连锁分析，其中一些人患有努南综合征，另一些人患有 CFC 综合征。该家族的临床和连锁数据表明，这两种综合征是由同一遗传缺陷的不同表达引起的。他们发现 12q24 中的标记 D12S84 在零重组时的最大对数值为 4.43。该谱系中的交叉将候选基因区域缩小到 D12S84 和 D12S1341 之间的 5 cM 间隔。Legius 等人研究的家庭的一个显着特征（1998）指出 2 名受影响女性的后代中存在 3 名异卵双胞胎。Jamieson 等人在家庭中受影响女性的后代中观察到异卵双胞胎，其中的连锁关系被 Jamieson 等人研究（1994）。异卵双胞胎频率增加可能与 12q24 相连的 NS1/CFC 有关。脆性 X 综合征（300624）是另一种孟德尔疾病，异卵双胞胎的频率可能增加（Partington 等，1996；Schwartz 等，1994）。

排除研究

Sharland 等人在对 11 个努南综合征家族 2 或 3 代的研究中，使用了 I 型神经纤维瘤病基因座的多个探针（1992）排除近端 17q 作为该基因的位置。Flintoff 等人研究了六个患有典型努南综合症的两代家庭（1993）没有发现任何证据表明这种疾病与 17q 上的 NF1 或 22q 上的 NF2（101000）有联系。

在一项候选基因的研究中，Ion 等人（2000）通过 FISH 分析从关键区域中排除了基因 EPS8（600206）和 DCN（125255）。他们还通过突变分析排除了 MYL2（160781）和 RPL6（603703）基因。

▼ 细胞遗传学

罗宾等人（1995）描述了 6 名努南综合征患者，他们接受了染色体 22q11 亚显微缺失的分子评估。这些患者均未出现圆锥干心脏缺陷。仅 1 名患者证实了 22q11 半合子的证据。该患者有类似 Noonan 的表现，但没有 DiGeorge（188400）或腭心面（192430）综合征的临床表现。迪吉利奥等人（1996）研究了 4 名努南综合征和法洛四联症患者。所有 4 名患者的染色体分析均正常。DNA 分析显示所有患者的 22q11 区域均不存在半合子。

染色体 12q24.13 重复

谢洛奇科夫等人（2008）描述了一名 3 岁女孩，其临床特征符合努南综合征。她出现出生后发育迟缓、小头畸形、腭腭功能不全、漏斗胸、主动脉缩窄以及房间隔缺损和室间隔缺损。面部特征包括上睑下垂、眼距过远、内眦赘皮、杯形单耳和下垂的宽嘴。言语以及精细和粗大运动发育处于 12 至 18 个月大儿童的水平，这对于努南综合征儿童来说是非典型的。阵列 CGH 显示间质 10 Mb 重复 12q24.11-q24.23，其中包括基因 PTPN11（176876）、TBX5（601620）和 TBX3（601621）。FISH 分析和染色体分析证实了这一点。PTPN11、KRAS（190070）、SOS1（182530）和 RAF1（164760）编码区的测序未发现任何致病突变。谢洛奇科夫等人（2008）提出，包含 PTPN11 的区域的重复可能会导致努南综合征表型，并且可能是 15% 至 30% 的患者中某些患者中努南综合征的基础，这些患者通过对基因组的组成部分进行测序无法检测到突变。 RAS/MAPK 信号通路。

格雷厄姆等人（2009）报道了另一例 Noonan 综合征患者，该患者由染色体 12q24.13 上包含 PTPN11 基因的 8.98 Mb 重复引起，并通过 FISH 分析证实。然而，在对 250 多个没有已知致病基因突变的努南综合征病例的筛查中，没有观察到重复。在 36 名没有致病突变的患者中也没有发现影响 PTPN11 转录物 3-prime 非翻译区的变化。与Shchelochkov 等人相反（2008），格雷厄姆等人（2009）得出结论，PTPN11 重复是努南综合征的一个罕见原因。然而，在涉及 PTPN11 位点重复的个体中罕见观察到 NS，这表明增加该基因的剂量可能会对细胞内信号传导产生失调作用。

▼ 诊断

巴特勒等人（2000）使用掌指模式轮廓（MCPP）分析来评估 15 名努南综合征患者。判别分析基于 2 个 MCPP 变量（掌骨 1 和中指骨 3）对 93% 的努南综合征患者进行了正确分类。作者认为 MCPP 分析可能可作为筛查努南综合征受试者的诊断工具。

▼ 临床管理

麦克法兰等人（2001）报道了一项多中心研究的前 3 年的生长数据，该研究检查了重组人 GH 对 23 名努南综合征儿童的功效和安全性。16 名男性和 7 名女性患者（GH 治疗开始时年龄为 9.3 +/- 2.6 ，平均值 +/- SD；范围 4.8-13.7）分别在开始治疗后 1、2 和 3 年进行评估。对 8 名患有努南综合征且未接受重组 GH 治疗的受试者（6 名男性和 2 名女性，年龄 9.0 +/- 4.1 岁；范围 4.1-14.8）进行比较，并在同一时期进行测量。所有接受治疗的受试者均接受年度心脏评估。身高 SD 评分从 GH 治疗开始时的 -2.7 +/- 0.4 增加到三年后的 -1.9 +/- 0.9。这相当于身高从 116.1 +/- 13.2 增加到 137.3 +/- 14.0 厘米。身高增长速度从治疗前一年的 4.4 +/- 1.7 厘米/年分别增加到 GH 治疗第一年、第二年和第三年的 8.4 +/- 1.7、6.2 +/- 1.7 和 5.8 +/- 1.8 。当排除青春期受试者时，身高加速在第二年或第三年并不显着。作者得出的结论是，尽管身高增长速度较治疗前值增加得不太显着，但 1 年 GH 治疗导致的努南综合征生长速度的增加似乎在第二年得以维持。重组 GH 对心肌厚度可能产生的异常合成代谢作用尚未得到证实，并且没有接受治疗的患者出现肥厚性心肌病的特征。

柯克等人（2001）提供了 66 名努南综合征患者（54 名男性）接受生长激素治疗的数据。治疗在短期内改善了身高增长速度，但长期治疗会导致效果减弱。研究表明，大多数患者的最终身高并未得到实质性改善。

Ferreira 等人对 14 名接受人类生长激素治疗的努南综合征儿童进行了一项研究，其中一半儿童的 PTPN11 基因存在错义突变（2005）发现，与没有突变的人相比，有 PTPN11 突变的人在治疗期间 IGF-I（147440）水平的增加较低，并且治疗 3 年后身高 SD 评分的增加显着较低。

宾德等人（2005）比较了 PTPN11 突变阳性（mut+组）与突变阴性个体（mut-组）的 GH 分泌和 IGF-I/IGFBP3（146732）水平。mut+组中IGF-I和IGFBP3水平显着降低。相反，在夜间自发分泌和精氨酸刺激期间，mut+组的GH水平表现出较高的趋势。rhGH 治疗 1 年后，mut+ 组（8 名个体）身高 SDS 的平均变化为 +0.66 + 0.21，而 mut- 组（3 名个体；p = 0.007）为 +1.26 + 0.36。作者得出的结论是，Noonan 综合征中的 PTPN11 突变通过受体后信号传导缺陷导致轻度 GH 抵抗，这似乎可以通过 GH 分泌增加得到部分补偿。

▼ 分子遗传学

Tartaglia 等人发现，超过 50% 的努南综合征患者（2001）鉴定了PTPN11基因中的突变（参见例如176876.0001-176876.0003）。所有 PTPN11 错义突变都聚集在氨基 N-SH2（Src 同源性 2）结构域和磷酸酪氨酸磷酸酶（PTP）结构域的相互作用部分，这些结构域参与蛋白质在非活性和活性构象之间的转换。对 2 个 N-SH2 突变体进行的基于能量学的结构分析表明，在这些情况下，平衡可能会发生显着的有利于活性构象的转变。研究结果表明，导致 SHP2 过度活性的功能获得性变化是努南综合征发病机制的基础。

在努南综合征中证实了 PTPN11（176876）种系突变后，Tartaglia 等人（2003）研究了骨髓疾病中 PTPN11 的缺陷，包括努南综合征儿童的幼年粒单核细胞白血病（JMML; 607785）病例。Tartaglia 等人认为，与分离的 JMML 相关的 PTPN11 特异性突变以体细胞变化的形式发生，从未被观察到是种系缺陷（2003）推测这些分子缺陷更强并且与胚胎致死性相关。相反，大多数与努南综合征相关的 PTPN11 突变足以扰乱发育过程，但并不完全导致白血病，这表明功能获得效应较温和。

Schollen 等人在来自比利时一个第四代大家族的 10 名患有努南综合征和一些提示 CFC 综合征的特征的成员中（2003）发现了 PTPN11 基因中的错义突变（176876.0018）。在 7 名未受影响的亲属或 3 名配偶中未发现该突变。

穆桑特等人（2003）对 96 名家族性或散发性努南综合征患者的 PTPN11 基因进行了突变筛查，并在 32 名患者（33%）中发现了 15 个错义突变。不同 PTPN11 结构域突变的患者亚组之间没有检测到明显的临床差异。对患者临床特征的分析显示，几名面部异常被认为是 NS 特有的患者并没有 PTPN11 基因突变。64 名没有 PTPN11 突变的患者的表型差异很大，表明进一步的遗传异质性。穆桑特等人（2003）还筛查了5名散发性CFC综合征患者，未发现PTPN11基因突变。

贝尔托拉等人（2004）描述了一位年轻女性，其具有 Noonan 综合征的临床特征，但也具有 CFC 的一些特征，包括显着的外胚层受累（头发稀疏且非常粗糙，以及稀疏的眉毛和睫毛）、发育迟缓和智力迟钝。他们在 PTPN11 基因（176876.0019）中发现了 T411M 突变；她的母亲和姐姐也发现了同样的突变，最初认为她们没有受到影响，但她们的临床表现与努南综合征的诊断相符。这位母亲曾流产过 5 次，其中 2 次是双胞胎。贝尔托拉等人（2004）建议对确诊为 Noonan 综合征的患者的所有一级亲属，即使是那些没有该疾病迹象的患者，也应进行 PTPN11 突变筛查，以便准确评估复发风险。

吉田等人（2004）报告了 45 名日本 Noonan 综合征患者的 PTPN11 突变分析和临床评估。对 PTPN11 编码外显子 1 至 15 的序列分析显示，18 名患者中有一个新的 3-bp 缺失（176876.0024）和 10 个复发性错义突变。作者估计 PTPN11 突变约占日本努南综合征患者的 40%。

琼曼斯等人（2005）对 170 名努南综合征患者的 PTPN11 基因进行了突变分析，并在其中 76 名（45%）患者中发现了突变。他们描述了这些突变的分布以及基因型-表型关系。van der Burgt 等人开发的努南综合征评分系统的有用性（1994）被证明；当医生根据评分系统进行诊断时，突变阳性患者的比例更高。

KRAS 基因（190070）突变也可能导致努南综合征（NS3; 609942）。一名具有 T58I 突变的患者（190070.0011）也患有类似于幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的骨髓增殖性疾病（Schubbert et al., 2006）。

塔尔塔利亚等人（2006）提出了一个模型，将 NS 和白血病相关的 PTPN11 突变分为 2 类主要的激活性病变，对发育和造血具有不同的干扰作用。结果记录了病变和疾病之间的严格相关性，并证明 NS 致病突变促进 SHP2 功能获得的效力低于白血病相关突变。

罗伯茨等人（2007）和塔尔塔利亚等人（2007）研究了相当大的努南综合征患者群体，但 PTPN11 没有突变，约占此类病例的 50%。他们发现许多人的 SOS1 基因（182530）存在错义突变，并且 SOS1 阳性病例患者约占努南综合征病例的 20%。由 SOS1 突变引起的努南综合征的表型虽然属于努南综合征谱系，但似乎是独特的（参见 NS4，610733）。

康塔里迪斯等人（2006）检查了导致 LEOPARD 综合征的 PTPN11 突变的酶学特性，发现与引起 Noonan 综合征和肿瘤的激活突变相比，LEOPARD 综合征突变体具有催化缺陷，并充当干扰生长因子/的显性失活突变。 ERK-MAPK（参见 176948）介导的信号传导。康塔里迪斯等人（2006）得出结论，LEOPARD 综合征的发病机制与 Noonan 综合征不同，并建议应通过突变分析而不是临床表现来区分这些疾病。

在一项针对 35 名生长迟缓的努南综合征患者的前瞻性多中心研究中，Limal 等人（2006）比较了有和没有 PTPN11 突变的患者在重组人 GH 治疗之前和治疗期间的生长因子和激素生长因子。PTPN11 编码序列的测序显示，35 名患者中有 20 名（57%）存在 12 种不同的杂合错义突变。结果显示，在身材矮小的NS1患者中，部分新生儿的出生身长小于-2 SDS。与没有突变的患者相比，有突变的患者的生长速度减慢，并且对 GH 的反应效率较低。利马尔等人（2006）得出结论，低 IGF1（147440）和胰岛素样生长因子结合蛋白、酸不稳定亚基（IGFALS; 601489）与正常 IGFBP3（146732）水平之间的关联可以解释突变儿童的生长障碍，并可能表明晚期受体后信号缺陷导致的 GH 耐药。

Becker 等人在妊娠 12 周时胎儿死亡的案例中（2007）鉴定了 PTPN11 基因中 N308S（176876.0004）和 Y63C（176876.0008）突变的复合杂合性。母亲和父亲表现出努南综合征的面部特征，并且都接受了肺动脉瓣狭窄的手术矫正，分别为 N308S 和 Y63C 杂合子。第二次怀孕导致生下一名患有努南综合征的男孩，该男孩携带父系 Y63C 突变。

费雷罗等人（2008）在 37 名散发患者和 1 个临床诊断为努南综合征的家庭中，发现 31.5% 的 PTPN11 突变。剩下的一名患者的 SOS1 基因发生突变。

NF1 和 PTPN11 突变同时出现

贝尔托拉等人（2005）提供了神经纤维瘤病和努南综合征同时存在的分子证据，该患者患有 NF1 基因的新生错义突变（613113.0043）和遗传自父亲的 PTPN11 基因（176876.0023）的突变。据指出，该产妇出生时就有牛奶咖啡斑。20 个月大时诊断出瓣膜和漏斗部肺动脉狭窄和主动脉缩窄，并在 3 岁时进行手术矫正。如图所示，患者有明显的眼距过远和眼球突出，以及雀斑和牛奶咖啡斑。存在 Lisch 结节。8岁时，鞍上区累及视交叉的毛细胞星形细胞瘤（2岁时首次出现症状）被部分切除。父亲被诊断患有努南综合症，有下斜的睑裂和突出的鼻唇皱襞。他身材矮小（159厘米），患有漏斗胸。心电图显示左前半传导阻滞和完全性右束支传导阻滞。

蒂尔等人（2009）报道了一位同时具有 I 型神经纤维瘤病和努南综合征特征的患者，该患者为 NF1（162200.0044）和 PTPN11（176876.0027）基因突变的复合杂合子。PTPN11 突变是从头发生的，NF1 突变遗传自患者的母亲，她有轻微的 I 型神经纤维瘤病特征，包括没有视神经胶质瘤。先证者在 2 岁之前就出现了双侧视神经胶质瘤，这表明 Ras 通路上的 2 个突变具有累加效应。先证者还患有身材矮小、发育迟缓、胸骨异常和肺瓣膜狭窄。

塔尔塔利亚等人（2010）详细回顾了努南综合征的临床和分子特征。

▼ 命名法

邓拉普等人（1989）将伴有多处巨细胞病变的努南综合征称为努南综合征-天使主义协会。Cohen 和 Gorlin（1991）建议不要将其称为努南综合征、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、中央巨细胞肉芽肿或小天使病，因为这些都是一个特定的诊断实体，并且使用这些术语会导致疾病分类的盲目性。以限制患者的检查。

▼ 动物模型

在 Noonan 综合征小鼠模型中，转基因小鼠的 PTPN11 基因（176876.0018）携带心肌细胞特异性功能获得性 Q79R 突变，Nakamura 等人（2007）证明 Q79R 心脏表达的发育影响具有阶段特异性，并且消除随后的 ERK1/2（参见 176948）激活可防止心脏异常的发展。

▼ 历史

Cole（1980）指出，伊万·勒·洛林·奥尔布赖特（Ivan Le Lorraine Albright）的名画《左派中》中的铁匠似乎患有努南综合症。胸骨的轮廓、位置较低的耳朵和矮小的身材都具有暗示性。通过对曾孙的研究提供了基因确认，该曾孙具有努南综合征的一般特征和与该诊断一致的心脏异常（肺动脉瓣狭窄和反流、左心室肌肉结构异常）。Opitz 和 Pallister（1979）复制了 Kobylinski（1883）首次发表的努南综合征插图，Opitz（1985）重新发表了 Rickey E. 的照片，Rickey E. 是爱荷华州立大学研究的第一位患有“她”综合征的患者杰奎琳·A·努南。