Runt 相关转录因子 1； RUNX1

急性髓系白血病 1 基因；AML1
核心结合因子、RUNT 结构域、α 亚基 2；CBFA2
PEBP2-α-B；PEBP2AB

本条目中代表的其他实体：
AML1/TEL 融合基因，包括
AML1/MDS1 融合基因，包括
AML1/ETO 融合基因，包括
AML1/MDS1/EAI1 融合基因，包括；AME，包括
AML1/FOG2 融合基因，包括
RUNX1/YTHDF2 融合基因，包括
RUNX1/SH3D19 融合基因，包括
RUNX1/ZNF687 融合基因，包括

HGNC 批准的基因符号：RUNX1

细胞遗传学位置：21q22.12 基因组坐标（GRCh38）：21:34,787,801-35,049,302（来自 NCBI）

▼ 说明

RUNX1 基因编码 Runt 相关转录因子，属于 RUNX 基因家族的一部分（参见 RUNX2, 600211 和 RUNX3, 600210）。RUNX 转录因子由 RUNX1、RUNX2 和 RUNX3 基因编码的 α 亚基（通过 Runt 结构域与 DNA 结合）和 CBFB 基因（121360）编码的 β 亚基组成，该亚基增加 CBFB 基因（121360）的亲和力。 DNA 的 α 亚基，但其本身不与 DNA 结合。这些蛋白质具有保守的 128 个氨基酸 Runt 结构域，之所以如此命名是因为它与配对规则基因 runt 同源，该基因在果蝇的分段身体模式中发挥作用。RUNX1 在所有造血细胞类型的发育中发挥主要作用；是胸腺生成过程中 CD8 T 细胞发育所必需的；确定伤害性感觉神经元表型；在骨形成中发挥支持作用；并可导致急性髓性白血病（AML; 601626）的致癌转化（Cohen 综述，2009 年）。RUNX1 最初被鉴定为 PEBP2，一种多瘤病毒增强子结合蛋白（Zhang 等，1997）。

▼ 克隆与表达

根据法国-美国-英国（FAB）分类，t（8;21）（q22;q22）易位是急性髓系白血病（AML; 601626）最常见的核型异常之一，尤其是在 M2 亚型中。三吉等人（1991）分离并测序了 21 号染色体上一个被他们命名为 AML1 的基因的 cDNA 克隆，该基因通过 t（8;21）易位进行了重排。

三吉等人（1995）从几个 cDNA 文库（包括伯基特淋巴瘤 cDNA 文库）中克隆了 AML1 的变体。预测的 AML1 蛋白含有 453 和 480 个氨基酸，分别命名为 AML1b 和 AML1c。AML1b 的 N 末端与 AML1c 不同，但与 Miyoshi 等人报道的 250 个氨基酸的 AML1 蛋白的 N 末端相同（1991），更名为 AML1a。所有 3 种蛋白质均含有 128 个氨基酸的 Runt 结构域。AML1b 和 AML1c 还包含一个大的 C 端区域，可能是转录激活域。三吉等人（1995）确定 AML1c 转录物从 AML1 基因的外显子 1 开始，而 AML1a 和 AML1b 从外显子 3 开始，可能是由于使用了替代启动子。Northern 印迹分析检测到 6 个编码 AML1b 和 AML1c 的 2.2 至 7.5 kb 主要转录本。转录本可以通过 2 个启动子的存在、选择性剪接和 3 个聚腺苷酸化位点的不同使用来解释。除大脑和心脏外，所有检查的组织中均检测到转录本的表达；然而，转录本的表达水平在组织之间存在差异。胸腺和脾脏中 AML1c 转录本与 AML1b 转录本的比例高于其他组织。

张等人使用含有小鼠 Aml1 的 Runt 结构域编码区的 cDNA 筛选人 T 细胞 cDNA 文库（1997）克隆了 AML1 的一个小剪接变体，命名为 AML1-δ-N，通过将外显子 1 直接剪接至外显子 4 产生。推导的 348 个氨基酸蛋白具有 N 末端截短，并且缺少大约一半的 Runt 结构域。RNase 保护测定在所有淋巴至骨髓来源的造血细胞系中检测到 AML1-δ-N。Western blot 分析显示，AML1-δ-N 在体外和体内均被翻译成 43 kD 的蛋白质。转染的小鼠成纤维细胞主要在细胞核中表达AML1-δ-N。

莱瓦农等人（2001）鉴定了 12 个选择性剪接的 RUNX1 cDNA，其 5 引物和 3 引物末端不同。这些蛋白质的大小范围为 20 至 52 kD，并且都包含 DNA 结合 Runt 结构域。

▼ 基因功能

张等人（1997）发现 AML1 的 AML1-δ-N 变体缺少部分 Runt 结构域，既不与 DNA 结合，也不与 PEBP2 的 β 亚基形成异二聚体。AML1-δ-N 干扰 PEBP2 的反式激活活性。在小鼠骨髓细胞系中的稳定表达可阻断粒细胞集落刺激因子的粒细胞分化（138970）。张等人（1997）得出结论，AML1-δ-N 是 AML1 功能的调节剂。

谷内等人（2002）表明 Runt 结构域转录因子的结合位点对于 CD4（186940）转录沉默子功能至关重要，并且需要不同的 RUNX 家族成员在每个阶段实现独特的功能。他们发现 RUNX1 是 CD4 阴性/CD8（参见 186910）阴性胸腺细胞中主动抑制所必需的，而 RUNX3 是细胞毒性谱系胸腺细胞中建立表观遗传沉默所必需的。缺乏 Runx3 的细胞毒性 T 细胞（而非辅助细胞）对抗原的反应有缺陷，这表明 RUNX 蛋白在 CD8 谱系 T 淋巴细胞的谱系规范和稳态中具有关键功能。

斯坦等人（2004）回顾了哺乳动物 Runx 蛋白在成骨中的功能。他们表示，Runx2（600211）是主要的成骨主开关，而 Runx1 和 Runx3 在骨细胞中表达，似乎支持骨细胞的发育和分化。

Cleary（1999）提供了白血病常见途径的多种途径的讨论和图表。异二聚体 CBFA2/CBFB 转录因子复合物在几个对造血细胞分化很重要的基因的调控区域中结合核心增强子序列（TGTGGT）。白血病特定亚群中的染色体畸变以编码复合物任一亚基的基因为目标，以产生反式显性嵌合癌蛋白。或者，CBFA2 的获得性或种系突变和缺失会消除 CBFA2 功能并否定其肿瘤抑制作用。

小野等人（2007）证明转录因子 AML1/RUNX1 是正常造血包括胸腺 T 细胞发育所必需的，通过与各自的启动子结合，激活传统 CD4+ T 细胞中的 IL2（147680）和 IFN-γ（147570）基因表达。在天然 T（R）细胞中，FOXP3（300292）与 AML1 发生物理相互作用。多项证据支持一个模型，其中相互作用抑制 IL2 和 IFN-γ 的产生，上调 T（R）细胞相关分子，并发挥抑制活性。小野等人（2007）得出的结论是，FOXP3 和 AML1 之间的相互作用对 T（R）细胞功能的转录控制可用于控制生理和病理性 T 细胞介导的免疫反应。

陈等人（2009）使用条件删除来证明血管内皮钙粘蛋白（CDH5; 601120）阳性内皮细胞中的 Runx1 活性确实对于小鼠动脉内簇、造血祖细胞和造血干细胞的形成至关重要。相比之下，表达 Vav1（164875）的细胞不需要 Runx1，Vav1 是造血干细胞中表达的第一个泛造血基因之一。陈等人（2009）得出的结论是，他们的数据共同表明，Runx1 功能在内皮细胞中对于脉管系统的造血祖细胞和造血干细胞形成至关重要，但其需求在 Vav 表达后或之前结束。

兰克林等人（2009）证明成血管细胞通过形成造血内皮中间体产生造血细胞，提供了造血细胞和内皮细胞这两个前体细胞群之间的第一个直接联系。含有造血内皮的细胞群是在母细胞集落形成细胞发育过程中瞬时产生的。该细胞群也存在于原肠胚形成的小鼠胚胎中，并在进一步培养时产生造血细胞。在分子水平上，Lancrin 等人（2009）证明转录因子 Tal1（187040）对于这种造血内皮细胞群的建立是必不可少的，而核心结合因子 Runx1 对于从造血内皮生成确定的造血细胞至关重要。兰克林等人（2009）得出的结论是，他们的结果将关于造血发育起源的两种先验相互冲突的理论合并为一个单一的线性发育过程。

Adamo 等人使用体外分化的小鼠胚胎干细胞（2009）证明流体剪切应力增加了 CD41+ c-Kit+ 造血祖细胞中 Runx1 的表达，同时增强了它们的造血集落形成潜力。此外，他们发现剪切应力增加了小鼠胚胎主动脉旁内脏胸膜/主动脉-性腺-中肾的造血集落形成潜力和造血标志物的表达，并且一氧化氮（剪切应力诱导信号传导的介质）的消除会损害造血潜力体外和体内。阿达莫等人（2009）得出的结论是，他们的数据揭示了生物力学力在造血发育中的关键作用。

伯特兰等人（2010）使用斑马鱼胚胎直接对背主动脉腹壁的造血干细胞的产生进行成像。Bertrand 等人结合使用荧光报告基因转基因、共聚焦延时显微镜和流式细胞术（2010）鉴定并分离了主动脉造血内皮细胞向新生造血干细胞转变的逐步中间体。Bertrand 等人使用永久谱系追踪策略（2010）证明，由造血内皮产生的造血干细胞是成人造血系统的直系创始人。

Kissa 和 Herbomel（2010）通过对活体斑马鱼胚胎进行无创高分辨率成像，表明造血干细胞直接从主动脉底产生，通过一个不涉及细胞分裂但强烈弯曲然后单个内皮细胞流出的定型过程从主动脉腹壁进入主动脉下腔，并伴随转化为造血细胞。该过程不仅在背腹侧极化，而且在头尾方向与中外侧方向极化，并且取决于 Runx1 表达：在 Runx1 缺陷的胚胎中，退出事件最初相似，但更加罕见，并中止为退出细胞的暴力死亡。Kissa 和 Herbomel（2010）得出结论，主动脉底是造血的，造血干细胞从主动脉底进入主动脉下腔，不是通过不对称细胞分裂，而是通过一种新型的细胞行为，他们称之为内皮造血转变。

博瓦塞特等人（2010）使用延时共焦成像和新的解剖程序来可视化小鼠胚胎深处的主动脉。他们展示了直接从腹主动脉造血内皮细胞动态地从头出现表型明确的造血干细胞（Sca1 阳性、c-kit 阳性、CD41 阳性）。

Ginhoux 等人使用命运图谱分析（2010）确定成年小胶质细胞源自原始巨噬细胞。金豪克斯等人（2010）表明，小胶质细胞在缺乏集落刺激因子 1（CSF1; 120420）的小鼠中发育，但在 Csf1 受体（CSF1R; 164770）缺陷的小鼠中则不存在。体内谱系追踪研究证实，成年小胶质细胞源自表达 Runx1 的原始骨髓祖细胞，这些祖细胞在胚胎第 8 天之前出现（2010）得出的结论是，他们的结果将小胶质细胞确定为单核吞噬细胞系统中个体发育独特的群体，并且对使用胚胎衍生的小胶质细胞祖细胞治疗各种脑部疾病具有影响。

科维亚特科夫斯基等人（2014）介绍了共价 CDK7（601955）抑制剂 THZ1 的发现和表征，THZ1 具有前所未有的能力，能够靶向位于经典激酶结构域之外的远程半胱氨酸残基，从而提供了一种意想不到的方法来实现 CDK7 的选择性。癌细胞系分析表明，包括人 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）在内的一部分癌细胞系对 THZ1 具有异常敏感性。Jurkat T-ALL 细胞的全基因组分析表明，THZ1 不成比例地影响 RUNX1 的转录，并表明对 THZ1 的敏感性可能是由于 RUNX1 超级增强子赋予的脆弱性以及 RUNX1 在这些肿瘤细胞的核心转录调节电路中的关键作用。科维亚特科夫斯基等人（2014）得出结论，CDK7 激酶活性的药理调节可能提供一种识别和治疗依赖转录维持致癌状态的肿瘤类型的方法。

AML1/ETO融合蛋白

来自多个来源的证据表明，将基因调控因子靶向特定的核内位点可能对于基因表达的精确控制至关重要。麦克尼尔等人（1999）报道称，用 8 号染色体衍生的 ETO 蛋白（133435）替换 AML1 的多功能 C 末端，排除了该因子靶向 AML1 亚核结构域的可能性。相反，AML1/ETO 融合蛋白被 ETO 成分重定向到交替的核基质相关病灶。他们的结论是，染色体易位导致的基因调控因子的错误传递是急性白血病的一个重要特征。

视黄酸受体（RAR；参见 180240）和 AML1 转录因子在白血病中分别作为与 PML（102578）和 ETO 的融合蛋白被发现。PML-RAR 和 AML1-ETO 与核辅阻遏物（NCOR；参见 600849）/组蛋白脱乙酰酶（HDAC；参见 601241）复合物的结合是阻断造血分化所必需的。米努奇等人（2000）表明 PML-RAR 和 AML1-ETO 在体内存在于高分子量核复合物中，反映了它们的寡聚状态。寡聚化需要 PML 或 ETO 卷曲螺旋区域，并导致 NCOR 的异常募集、转录抑制和初级造血前体细胞的分化受损。RAR 与异源寡聚结构域的融合概括了 PML-RAR 的特性，表明寡聚本身足以实现转化潜力。这些结果表明，转录因子的寡聚化与转录共调节因子的相互作用发生改变，代表了一种新的致癌激活机制。

髓系转录因子 CEBPA（116897）对于正常粒细胞生成至关重要，在 AML 成髓细胞亚型（M1 和 M2）患者中，很大一部分发现了 CEBPA 基因的显性失活突变。帕布斯特等人（2001）证明 AML1-ETO 融合蛋白抑制 CEBPA 表达。

张等人（2004）表明 AML1/ETO 以及 ETO 通过稳定的相互作用抑制 E 蛋白的转录激活（参见 147141），从而阻止 p300（602700）/CREB 结合蛋白（CBP; 600140）共激活剂的募集。这些相互作用由保守的 ETO TAF4（601796）同源结构域和 E 蛋白 AD1 激活结构域内的 17 个氨基酸 p300/CBP 和 ETO 靶基序介导。在具有at（8;21）易位的白血病细胞中，AML1/ETO和E蛋白之间非常稳定的相互作用是通过异常的辅因子交换机制对E蛋白功能进行at（8;21）易位特异性沉默的基础。张等人（2004）得出的结论是，他们的研究将 E 蛋白确定为 AML1/ETO 靶标，其失调可能对 t（8;21）白血病发生很重要，并且 E 蛋白沉默机制不同于与分化抑制蛋白相关的机制。

穆洛伊等人（2005）用携带 AML1-ETO 融合转录本的逆转录病毒转导 CD34（142230）阳性细胞，发现 AML1-ETO 表达上调 NTRK1（191315）。神经生长因子（NGF；参见 162030）的生理浓度增加了 AML1-ETO 转导细胞的增殖。此外，在液体培养中，NGF 和 IL3（147740）协同促进表达 AML1-ETO 的细胞的扩增，但不促进对照 CD34 阳性细胞的扩增。穆洛伊等人（2005）检查了大量的AML骨髓或外周血样本，发现含有t（8;21）易位的样本比没有易位的样本表达显着更高水平的NTRK1 mRNA。他们的结论是NGF/NTRK1信号通路可能参与了AML的发生。

王等人（2011）发现 AML1-ETO（一种由 t（8;21）易位产生的融合蛋白）在从 t（8;21） AML 患者分离的白血病细胞中被转录共激活因子 p300 乙酰化，并且这种乙酰化是必需的因其在人脐带血 CD34+ 细胞中的自我更新促进作用及其在小鼠模型中的致白血病作用。抑制 p300 会消除 AML1-ETO 的乙酰化并削弱其促进白血病转化的能力。王等人（2011）得出结论，赖氨酸乙酰转移酶是 AML 的潜在治疗靶点。

孙等人（2013）表明，在人类白血病细胞中，AML1-ETO 存在于含有多种造血转录（辅）因子的稳定的 AML1-ETO 转录因子复合物（AETFC）中并通过该复合物发挥作用。这些 AETFC 成分通过多价相互作用稳定复合物，为不同的靶基因提供多个 DNA 结合域，在全基因组范围内共定位，协同调节基因表达，并有助于白血病的发生。在 AETFC 复合体中，寡聚化的 NHR2 结构域与 E 蛋白中的新型 NHR2 结合（N2B）基序之间的特定相互作用需要 AML1-ETO 寡聚化。NHR2-N2B 复合物的晶体分析揭示了一种独特的相互作用模式，其中 N2B 肽作为二聚体与 2 个 NHR2 结构域的侧链直接接触，为二聚体/寡聚体转录因子如何创建新的蛋白质结合界面提供了一个新模型通过二聚/寡聚。点突变破坏这种相互作用会消除 AML1-ETO 诱导的造血干细胞/祖细胞自我更新和白血病发生。

AML1/MDS1/EAI1融合蛋白

赫尔布林等人（2004）发现白血病 AML1-MDS1-EAI1（AME）融合蛋白抑制 CEBPA 蛋白。与 AML1-ETO 融合相反，AME 未能抑制 CEBPA mRNA 表达。赫尔布林等人（2004）发现，在细胞系实验系统（14.8 倍）和 AME 患者样本（12.2 倍）中诱导 AME 后，CEBPA 翻译的推定抑制剂钙网蛋白（CRT；109091）被强烈激活。此外，小干扰RNA抑制CRT可恢复CEBPA水平。这些结果确定 CEBPA 是白血病融合蛋白 AME 的关键靶标，并表明 CRT 对 CEBPA 的调节可能代表了 AME 白血病分化阻断中涉及的机制。

AML1/FOG2 融合蛋白

陈等人（2005）分析了一名骨髓增生异常患者的（X;21）（p22.3;q22.1）易位，该患者将 AML1 框内融合到 FOG2（ZFPM; 603693）基因。相互的基因融合体均在骨髓中表达。AML1-FOG2 将 AML1 的 DNA 结合结构域与 FOG2 的大部分融合，抑制核心结合因子和 GATA1 的转录活性（305371）。AML1-FOG2 保留了一个募集辅阻遏物 C 端结合蛋白（CTBP；参见 602619）的基序，并且这些蛋白在蛋白复合物中结合。

AML1/TEL融合蛋白

洪等人（2008）探索了一种儿童前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病的克隆进化，其特征是染色体易位产生 TEL-AML1 融合基因。他们在白血病儿童体内发现了一个细胞区室，当移植到小鼠体内时，该细胞区室可以遗传白血病。通过研究一对单绒毛膜双胞胎，其中一对患有白血病前期，另一对患有白血病，Hong 等人（2008）建立了这些癌症增殖细胞和白血病前期细胞之间的谱系衍生关系，其中 TEL-AML1 融合首先出现或具有功能影响。对 TEL-AML1 转导的脐带血细胞的分析表明，TEL-AML1 通过赋予这种白血病前期细胞改变的自我更新和生存特性，发挥首次命中突变的作用。

▼ 基因结构

三吉等人（1995）确定 RUNX1 基因包含 9 个外显子，跨度超过 150 kb。Runt 结构域由外显子 3、外显子 4 和外显子 5 的部分编码。启动子区域位于外显子 1 和外显子 3 中。

莱瓦农等人（2001）确定 RUNX1 基因包含 12 个选择性剪接的外显子，跨度为 260 kb。它有 2 个相距 160 kb 的不同 5 素 UTR（UTR1 和 UTR2），两者均包含功能启动子区域。莱瓦农等人（2001）确定UTR1介导帽依赖性翻译，而UTR2具有内部核糖体进入位点（IRES）并介导帽非依赖性翻译。包含 RUNX1 基因的 300 kb 包含 22 个富含 CpG 的区域，长度至少为 200 bp。近端启动子（P2）附近有 2 个 CpG 岛，但远端启动子（P1）附近没有。最长的 CpG 岛（3.67 kb）与末端外显子的开头重叠，是已知最大的人类 CpG 岛之一。RUNX1基因的重复序列相对较少，但Alu重复序列均匀分布在整个基因中。最后的 Runt 结构域编码外显子后面有一个 555 bp 的区域，位于共同的 t（8;21）断点附近，与 FLI1 基因（193067）的内含子区域具有高度的同一性，该区域位于11 号染色体。Lavanon 等人（2001）得出结论，FLI1 基因的一部分通过 25 至 35 Myr 前的转座事件“导入”到 RUNX1 中。

▼ 测绘

阿夫拉莫普洛斯等人（1992）检测到 AML1 基因 3-prime 非翻译区的多态性，并将其用于 CEPH 家族的基因分型，以将分配范围缩小到标记 D21S216 和 D21S211 之间的 21q22.3。通过荧光原位杂交，Lavanon 等人（1994）确认了 AML1 分配给 21q22。AML1 从端粒转录到着丝粒（Miyoshi 等，1991）。

莱瓦农等人（2001）指出，RUNX1 基因在染色体带 21q22.12 上的位置标志着端粒基因贫乏区和着丝粒基因丰富区之间的过渡。

▼ 细胞遗传学

Rowley（1990）估计 18% 的 AML M2 亚型患者存在 t（8;21）（q22;q22）重排，Johansson 等人（1991）发现 18% 的 AML-M2 病例中的 t（8;21）具有显着的地理差异。三吉等人（1991）确定 t（8;21）断点聚集在 AML1 基因的有限区域内，可能在同一内含子内。8;21易位中的嵌合基因包含AML1的5-prime区域，包括与果蝇的分段基因“runt”同源的片段，融合到ETO的3-prime区域（Erickson等人，1992）。

AML1 基因参与致癌转化值得注意，因为患有 21 三体性的儿童患白血病的风险增加。此外，唐氏综合症新生儿有时患有短暂性骨髓增殖性疾病或类似于先天性白血病的短暂性白血病。大约 50% 的白血病唐氏综合症儿童的疾病属于急性巨核细胞白血病（AMKL-M7）类型（Zipursky 等，1992）。这种类型的白血病在儿童中相对罕见，但据估计，唐氏综合症患者的发病率是其他儿童的 400 倍。

努西弗拉等人（1994）在 4 名治疗相关患者的白血病细胞中一致发现 AML1 和 EAP（RPL22; 180474）之间或 AML1 和之前未识别的序列之间的融合转录本，他们将其命名为 MDS1（600049），即“MDS 相关序列”。骨髓增生异常/急性髓性白血病和 1 例处于急变期的慢性髓性白血病患者，所有患者均患有（3;21）。此外，他们在一名治疗相关的急性髓系白血病患者中发现了第三种嵌合转录物 AML1/EVI1（165215）。脉冲场凝胶电泳确定了基因的顺序为 EAP（最端粒）和 EVI1（最着丝粒），MDS1 位于它们之间。结果表明，易位可能涉及多个基因并影响长距离的基因表达。

Nucifora 和 Rowley（1995）回顾了 AML1 基因在急性和慢性粒细胞白血病 8;21 和 3;21 易位中的作用。3q26 上彼此靠近的三个基因座参与 3;21 易位中与 AML1 的融合：EVI1、EAP 和 MDS1。他们指出，3q26 上的基因顺序是 TEL--EAP--MDS1--EVI1，并提供了包含这些基因的 3q26 区域以及他们从 t（3;21）患者中分离出的各种嵌合连接的图。。

奥田等人（1996）回顾了有关 AML1 及其在人类白血病多重染色体易位中的作用的文献。由 t（8;21）产生的 AML1-ETO 嵌合产物出现在大约 15% 的急性髓系白血病病例中。15% 至 18% 的新发 AML 病例中会发生 16 号染色体倒位（inv16），导致 CBFB 与平滑肌肌球蛋白重链基因 MYH11（160745）融合，并产生保留其能力的嵌合产物与 AML1 交互。在罕见的骨髓增生异常和慢性粒细胞性白血病母细胞转化病例中的 t（3;21）易位中，AML1 与 EVI1 基因（165215）（编码已知的含锌指转录因子）或 2 个替代基因中的任意一个融合功能未知的 EAP 和 MDS1，位于 3q26 上与 EVI1 相邻。尽管这些发现可能表明 AML1 改变仅限于髓系白血病，但 Pui（1995）证明 AML1 在儿童 B 祖细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）中经常发生突变，这是儿童中最常见的恶性肿瘤。ALL 相关 t（12;21）的克隆揭示了嵌合基因的形成，该基因编码由 TEL（600618）（Ets 样家族成员）的 N 末端螺旋-环-螺旋结构域组成的融合蛋白转录因子，与几乎完整的 AML1 蛋白融合。对大量儿科 ALL 病例的分析表明，大约 25% 的 B 祖细胞免疫表型病例中表达 TEL-AML1 嵌合转录物，尽管大多数病例完全缺乏这种易位的细胞遗传学证据。

上池等人（2001）报道 RPL22 基因或 EAP 对应到染色体 1p36.3，而不是染色体 3q26。他们得出的结论是 Nucifora 等人描述的 3q26 染色体断裂（1994）、Nucifora 和 Rowley（1995）以及 Okuda 等人（1996）发生在加工过的 RPL22 假基因中，指导融合转录本的产生。

t（16;21）（q24;q22）易位是一种罕见但反复发生的染色体异常，与治疗相关的骨髓恶性肿瘤相关。加穆等人（1998）报道 4 名 t（16;21）（q24;q22）易位患者的 AML1 基因与 MTG16（603870）融合。与 t（8;21）一样，t（16;21）断点发生在 AML1 的外显子 5 和 6 之间以及 MTG16 的外显子 1 和 2 或外显子 3 和 4 之间。虽然 AML1-MTG16 嵌合转录物存在于所有 4 名测试的 t（16;21）患者中，但倒数 MTG16-AML1 mRNA 仅存在于 1 名患者中，并且其预测产物被截短，表明 AML1-MTG16 而不是 MTG16-AML1参与 t（16;21）白血病的发病机制。

Look（1997）在对人类急性白血病中致癌转录因子的综述中，绘制了易位产生的癌基因在儿童和年轻人急性白血病中的分布情况。引起 ALL 的最常见易位是 t（12;21），导致 TEL-AML1 癌基因，占 ALL 病例的 20%。t（8;21）生成的 AML1-ETO 癌基因（133435）占 AML 病例（成髓细胞终型）的 12%。

Look（1997）描绘了染色体易位异常激活编码转录因子（例如 CBFA2）的基因的两种不同机制。在特定谱系的祖细胞中沉默或以较低水平表达的转录因子原癌基因，当置于通常高度表达的基因的调控区内的有效增强子元件的控制下时，可能会被激活。通常，这些情况下的调节区是由 B 或 T 谱系的淋巴前体中存在的免疫球蛋白或 T 细胞受体基因之一贡献的。更常见的是，染色体断点发生在不同染色体上两个转录因子基因的编码序列之间的内含子内，产生编码功能改变的嵌合转录因子的融合基因。驱动杂合基因表达的调控序列通常源自为嵌合蛋白贡献氨基末端氨基酸的基因；羧基末端氨基酸通常源自在产生嵌合癌蛋白的祖细胞中正常不表达的基因。

米哈伊尔等人（2002）指出，在人类白血病中已描述了 14 种不同的染色体易位，其中涉及 AML1。他们描述了一种新的染色体易位，t（4;21）（q31;q22），它破坏了一名新诊断出 T 细胞 ALL 的 12 岁男孩的 AML1 基因。据说这是首次报道染色体易位，其中 AML1 在儿童 T 细胞 ALL 中重新排列。染色体 4q31 上的候选伙伴基因包括白细胞介素 15（IL15; 600554）和高迁移率组蛋白 2（HMGB2; 163906）。

斯佩基亚等人（2004）描述了82例（73%）以RUNX1/CBFA2T1融合基因为特征的AML病例中的6个插入事件。在这些插入事件中，1 个显示 ins（8;21），5 个显示 ins（21:8）。斯佩基亚等人（2004）确定生成融合基因的插入显示出可变的断点，并且插入元件的大小范围为 2.4 至 44 Mb。他们的结论是，重排似乎与具有共同预后特征的患者子集无关，插入与其他细胞遗传学重排的存在无关，并且 RUNX1/CBFA2T1 融合基因在白血病发生中的关键作用似乎并不与其他细胞遗传学重排的存在相关。取决于断点位置或插入大小。

陈等人（2005）（X;21）（p22.3;q22.1）中描述了一名骨髓增生异常患者的易位，该患者将 AML1 框内融合到 FOG2。陈等人（2005）预计伴侣基因将位于 X 染色体上，但通过 FISH，他们表明 FOG2 基因已从 8 号染色体易位到 X 染色体，表明存在复杂的染色体重排。

Nguyen 等人在 3 名患有 21q22/RUNX1 相互易位（涉及 1 号和 4 号染色体）的急性髓系白血病患者中（2006）鉴定了 3 个新的 RUNX1 易位伴侣基因：ZNF687（610568），位于 1q21.2；YTHDF2（610640），1p35；和SH3D19（608674），位于4q31.1。易位事件发生在 RUNX1 基因的外显子 3 和 7 之间。伴侣基因断点位于伴侣基因中 Alu 密度最高的区域，表明 Alu 可能对重组事件有贡献。

▼ 分子遗传学

家族性血小板疾病与相关骨髓恶性肿瘤

与骨髓恶性肿瘤相关的家族性血小板疾病（FPDMM；601399）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是血小板定性和定量缺陷，以及发展为急性髓性白血病的倾向。患有这种疾病的 6 个家系中的信息重组事件显示了与 21q 上标记连锁的证据，并确定了包含该疾病基因的 880 kb 间隔。通过区域候选基因的突变分析，Song 等人（1999）证明了 CBFA2 基因的一个等位基因的无义突变或基因内缺失与 4 个家系中的疾病共分离。在另外 2 个家系中，发现杂合 CBFA2 错义突变与疾病共分离，并分别涉及系统发育保守氨基酸 R166 和 R201（151385.0002）。对受影响个体的骨髓或外周血细胞的分析显示巨核细胞集落形成减少，表明 CBFA2 剂量影响巨核细胞生成。研究结果支持了一种家族性血小板疾病模型，其中 CBFA2 单倍体不足会导致常染色体显性先天性血小板缺陷，并容易获得导致白血病的其他突变。

Michaud 等人在 3 个患有常染色体显性家族性血小板疾病的家庭中，以血小板减少症和发展为 AML 的倾向为特征（2002）发现 RUNX1 基因中 21q22.1 和 3 个新的杂合点突变存在关联：lys83 变为 glu（K83E; 151385.0003）、IVS4+3delA（151385.0004）和 tyr260 变为 ter（Y260X; 151385.0005）。他们对当时报道的这种疾病中 RUNX1 的 7 个 runt 结构域点突变进行了功能研究。与 RUNX1-DNA 界面处的突变位置一致，所有突变 RUNX1 蛋白的 DNA 结合不存在或显着减少。他们讨论了这样的假设：在 RUNX1 或另一个基因中必须发生第二次突变，才能在携带 RUNX1 FPD/AML 突变的个体中引起白血病。获得这些额外突变的倾向可能至少部分地由初始 RUNX1 突变决定。

普鲁多姆等人（2009）报道了来自4个不相关的法国家庭的16名患者患有与RUNX1基因杂合突变或缺失相关的家族性血小板疾病（参见，例如，151385.0010）。10 名患者进展为急性白血病，其中 7 名患有 AML，1 名患有 T 细胞 ALL，1 名患有 T 细胞 ALL 随后出现 AML，以及 1 名患有不明形式的白血病。在详细研究的 8 名 AML 患者中，6 名被发现具有体细胞 RUNX1 突变：4 名获得了点突变，2 名获得了 21 三体性。研究结果表明，涉及 RUNX1 的第二个遗传事件通常与急性白血病的进展有关。患有家族性血小板疾病的患者。

李等人（2023）用含有针对 RUNX1 的短发夹 RNA（shRNA）的慢病毒转染 CD34+ 干细胞。转染的细胞减少了终末巨核细胞分化，并降低了对巨核细胞激动剂 TRAP（190440）和 convulxin 的反应性。李等人（2023）得出结论，RUNX1 缺陷型巨核细胞中存在多种受体途径缺陷。RepSox（一种阻断转化生长因子β-1（TGFB1；190180）途径的小分子）治疗可改善巨核细胞的分化。

急性粒细胞白血病

Osato 等人使用 RT-PCR 和非同位素 RNase 裂解测定法（1999）在 160 名急性髓细胞白血病患者中的 8 名中检测到 AML1 基因 Runt 结构域的体细胞点突变。功能分析表明，那些具有错义突变的突变体既没有表现出 DNA 结合，也没有表现出反式激活。免疫荧光显微镜证明无义突变导致这些功能丧失，并导致细胞核减弱和细胞质表达增加。

竹谷等人（2002）在 46 名患有血液系统恶性肿瘤的唐氏综合症患者中筛查了 RUNX1 基因。他们在 1 名出生后 5 天诊断为短暂性骨髓增殖性疾病（参见 190685）的患者中发现了杂合错义突变（H58N；151385.0008）。患者出生12个月后突然死亡；目前尚不清楚她是否患有急性髓性白血病。

Osato（2004）回顾了 RUNX1 点突变在白血病发展中的作用。他们指出，RUNX1 基因的散发点突变常见于 3 种白血病实体：AML M0 亚型、骨髓增生异常综合征（MDS）-AML 和继发性（治疗相关）MDS/AML。M0 病例中的一半点突变是双等位基因，尽管频率因种族而异。大多数 RUNX1 突变聚集在 Runt 结构域中，导致结合缺陷，但 β 亚基结合活跃，这与 3 维结构发现一致，并可能解释显性抑制作用。与需要双等位基因失活的经典肿瘤抑制基因不同，单倍体不足的 RUNX1 显然是致白血病的。然而，RUNX1 异常本身不足以导致全面的白血病。

癌症基因组图谱研究网络（2013）使用全基因组测序（50 例）或全外显子组测序（150 例）以及 RNA 和 microRNA 测序，分析了 200 例临床注释的成人新发 AML 病例的基因组。 DNA甲基化分析。癌症基因组图谱研究网络（2013）在 19/200（10%）样本中发现了 RUNX1 基因的反复突变。

布鲁温等人（2013）指出，癌症基因组图谱研究网络（2013）的研究没有揭示哪些突变发生在创始克隆中（正如预期的疾病引发者那样），以及哪些突变发生在次要克隆中，随后导致疾病。米勒等人（2013）回应说，在他们的研究中，基因突变几乎全部发生在创始克隆中，其中包括 RUNX1（创始克隆中的 9 个突变中的 9 个）。他们鉴定了其他几个包含他们认为可能引发突变的基因，以及其他被认为可能是协同突变的基因突变。

乳腺癌的体细胞突变

为了将雌激素受体阳性乳腺癌（参见 114480）的可变临床特征与躯体改变联系起来，Ellis 等人（2012）通过大规模并行测序和分析，研究了两项新辅助芳香酶抑制剂治疗研究中患者的治疗前肿瘤活检。鉴定出 18 个显着突变的基因，包括 5 个先前与造血系统疾病相关的基因（RUNX1；CBFB，121360；MYH9，160775；MLL3，606833；和 SF3B1，605590）。

巴纳吉等人（2012）报道了来自墨西哥和越南患者的 103 例不同亚型人类乳腺癌的 DNA 的全外显子序列与匹配的正常 DNA 的比较，以及 22 例乳腺癌/正常对的全基因组序列。除了确认 PIK3CA（171834）、TP53（191170）、AKT1（164730）、GATA3（131320）和 MAP3K1（600982）中反复发生的体细胞突变外，Banerji 等人（2012）发现了 CBFB 转录因子基因的反复突变及其伙伴 RUNX1 的缺失。

▼ 基因型/表型相关性

单等位基因 RUNX1 突变会导致家族性血小板疾病，并易患 AML。散发性单等位基因和双等位基因突变在 M0 型 AML、放射相关和治疗相关的骨髓增生异常综合征和 AML、AML 复发的孤立病例以及急变期慢性粒细胞白血病中高频率发现。RUNX2（600211）突变会导致锁骨颅骨发育不良（CCD; 119600）。RUNX1 中的大多数造血错义突变涉及 Runt 结构域中的 DNA 接触残基，而 RUNX2 中的大多数 CCD 突变预计会损害核心结合因子、β 亚基（CBFB；121360）或 Runt 结构域结构的结合。马西尼等人（2007）将不同类别的错义突变引入 RUNX1，并表征了它们对 Runt 结构域结合 DNA 和 CBF-β 以及对 RUNX1 体内功能的影响。涉及 DNA 接触残基的突变严重使 RUNX1 功能失活，而影响 CBF-β 结合但不影响 DNA 结合的突变导致低等位基因。马西尼等人（2007）得出的结论是，虽然 RUNX2 等位基因亚等位基因可以引起 CCD，但造血系统疾病需要更严重的 RUNX1 突变失活。

▼ 动物模型

为了研究体内 AML1 的正常生物学功能，Okuda 等人（1996）使用胚胎干（ES）细胞中的基因靶向技术培育出携带破坏的 AML1 等位基因的小鼠。缺乏 AML1 的小鼠在胚胎中期发育过程中死亡，继发于胎儿肝源性造血功能的完全缺失。此外，纯合的 AML1 缺陷细胞无法促进嵌合动物的造血作用。这些发现表明 AMl1 调节的靶基因对于所有谱系的确定性造血至关重要。王等人（1996）同样通过小鼠基因破坏分析了 CBFA2 在哺乳动物发育中的作用。他们发现，缺乏能够结合 DNA 的 CBF-α-2 蛋白的小鼠在胚胎第 11.5 天至 12.5 天之间因中枢神经系统、颅神经和脊神经的神经/中枢神经系统界面以及体节/节间区域出血而死亡沿着假定的脊髓。出血之前，这些区域会出现对称的双侧坏死。在 Cbfa2 缺陷的胚胎中不会发生确定的红细胞生成和骨髓生成，并且 Cbfa2 基因的 1 个拷贝的破坏显着减少了红细胞和骨髓细胞祖细胞的数量。

如前所述，人类 t（3;21）（q26;q22）易位在某些急变期慢性粒细胞白血病病例以及治疗相关的骨髓增生异常和急性粒细胞白血病病例中被发现为二次突变。这种易位的结果之一是 AML1、MDS1 和 EVI1 基因之间的融合。昆科等人（2000）研究了 AML1/MDS1/EVI1 融合基因（作者称为 AME）在白血病发生中的作用，该基因编码大约 200 kD 的转录因子。他们通过逆转录病毒转导在小鼠骨髓细胞中表达 AME 融合基因，分析了 AME 融合基因在体内的作用。他们发现，移植了 AME 转导骨髓细胞的小鼠在移植后 5 至 13 个月患上了急性髓性白血病。该疾病可以很容易地以更短的潜伏期转移到第二接受者身上。外周血和骨髓涂片的形态学分析表明存在髓系母细胞以及骨髓细胞和单核细胞谱系的分化但未成熟的细胞。细胞化学和流式细胞术分析证实，这些小鼠患有与人类急性粒单核细胞白血病类似的疾病。

奥田等人（2000）创建了一个敲入等位基因，该基因在 AML1 缺陷型小鼠 ES 细胞中在内源性 AML1 调控序列的控制下表达小鼠 AML1b cDNA。敲入克隆恢复了 AML1 缺陷型 ES 细胞在体外分化为所有最终造血谱系的能力。当这些 ES 细胞被注射到囊胚中时，发现所产生的嵌合小鼠在所有组织中都含有来自敲入克隆的贡献，包括淋巴造血部位。体外拯救（将一系列 AML1b C 端缺失突变体转染到 AML1 缺陷型 ES 细胞中）显示，AML1b 的 61 个 C 端残基，包括 C 端的 VWRPY 基序，在所有已知的进化过程中，该基序一直是保守的。 AML1 相关分子不是确定性造血所必需的。作者得出的结论是，在 AML1 缺陷小鼠中观察到的造血缺陷完全是由于转录活性 AML1 的丧失造成的。

AML1/TEL融合体的产生破坏了TEL基因的1个拷贝和AML1基因的1个拷贝；其中一项的缺失与不存在 AML1/TEL 融合基因的急性白血病病例有关。为了确定 AML1/TEL 是否会导致白血病发生，Bernardin 等人（2002）使用表达 AML1/TEL 的逆转录病毒载体或对照载体转导 C57BL/6 小鼠的骨髓。9 只 AML1/TEL 小鼠中的 2 只患上 ALL，而 20 只对照小鼠中没有一只患上白血病。伯纳丁等人（2002）还使用 AML1/TEL 载体转导缺乏重叠 p16（INK4a）p19（ARF）基因的 C57BL/6 小鼠的骨髓（600160），并将细胞移植到野生型受体中。没有对照小鼠死亡，但 8 只 AML1/TEL/p16p19 小鼠中有 6 只死于白血病。这些发现表明 AML1/TEL 有助于白血病发生，并可能与 p16p19 的缺失共同转化淋巴祖细胞。

施维格等人（2002）将AML1/ETO融合基因引入小鼠骨髓细胞并将这些细胞移植到野生型小鼠体内。他们发现AML1/ETO直接刺激粒细胞生成，抑制红细胞生成，并损害体内骨髓细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞的成熟。Schwieger 等人将 AML1/ETO 引入 Icsbp（601565）缺陷小鼠的骨髓细胞中（2002）表明 AML1/ETO 与 Icsbp 缺陷协同作用，诱导骨髓中的成髓细胞转化。

都筑等人（2004）分析了同基因移植 TEL/AML1 转导骨髓干细胞的小鼠的造血功能。TEL/AML1 表达与原始 Kit（164920）阳性多能祖细胞的积累/扩增以及骨髓集落形成细胞的适度增加相关。然而，TEL/AML1 表达允许骨髓分化。B 淋巴细胞生成分析显示，早期 pro-B 细胞有所增加，但该阶段之后分化缺陷，导致骨髓中 B 细胞产量降低。TEL/AML1 阳性 B 细胞祖细胞表现出对原 B 细胞向前 B 细胞转变至关重要的基因表达减少。

市川等人（2004）使用 Cre-loxP 系统评估成人造血中 AML1/Runx1 的需求。在缺乏 AML1 的情况下，造血祖细胞完全维持正常的骨髓细胞发育。然而，缺乏 AML1 的骨髓表现出巨核细胞成熟受到抑制、造血祖细胞增加以及 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞发育缺陷。市川等人（2004）得出结论，AML1是巨核细胞的成熟以及T细胞和B细胞的分化所必需的，但对于成体造血过程中造血干细胞的维持来说不是必需的。

芬斯克等人（2004）创造了针对造血干细胞区室靶向表达 AML1/ETO 的小鼠。突变小鼠以孟德尔比例出生，生长或生育能力没有明显异常。然而，突变小鼠出现自发性骨髓增殖性疾病，潜伏期为 6 个月，14 个月时外显率为 82%。

RUNX1 在受神经支配的肌肉中表达较差，但在去神经支配后不久在肌肉中强烈诱导。为了确定 Runx1 在骨骼肌中的功能，Wang 等人（2005）创造了针对骨骼肌的 Runx1 缺失小鼠。突变小鼠健康且具有生育能力，并且出生数量符合预期。在野生型小鼠中，周围神经损伤或肢体固定会导致 Runx1 表达增加和肌肉萎缩。在 Runx1 缺失的肌纤维中，去神经导致严重萎缩，表明需要 Runx1 来维持去神经肌肉并尽量减少萎缩。Runx1 还需要通过防止失神经的肌纤维发生肌原纤维解体和自噬来维持肌肉。王等人（2005）发现 29 个基因、编码通道、信号分子和结构蛋白，但不包括转录因子，在去神经 Runx1 突变体肌肉中错误表达。

罗宾等人（2006）指出 Runx1 -/- 小鼠在胚胎第 12 至 13 天死亡，没有主动脉-性腺-中肾（AGM）区域和胎儿肝脏造血功能，并且 Runx1 +/- 小鼠的造血干细胞的成年再增殖能力降低（HSC）。由于 IL3 是 RUNX1 的靶标，他们检查了 IL3 是否影响小鼠胚胎中的 HSC。Robin 等人使用有限稀释和泊松统计分析（2006）发现，与野生型小鼠相比，Runx1 +/- 小鼠在 AGM 中的 HSC 较少，但在卵黄囊或胎盘中则没有。在存在 Il3 但不存在其他细胞因子的情况下，从 Runx1 +/- 小鼠中培养 AGM 衍生的 HSC，然后进行移植，以剂量依赖性方式拯救 HSC。原位杂交和流式细胞术分析表明，Il3在野生型胚胎中表达较强，但在Runx1+/-胚胎中表达减少，在Runx1-/-胚胎中不表达。RT-PCR和FACS分析证明了野生型和Runx1+/-小鼠的HSC中所有小鼠IL3受体链（参见IL3RA；308385）的表达。移植实验表明，Il3 中和抗体或 Il3 缺失可阻止正常 HSC 数量的增长。罗宾等人（2006）提出 IL3 作为先前存在的 HSC 的生存和增殖因子，对于胚胎中 HSC 的命运决定和扩增至关重要。

为了检验 1 Runx1 等位基因失活可以揭示卵黄囊生成造血干细胞谱系的能力的假设，Samokhvalov 等人（2007）设计了一种基于 Cre/loxP 重组的无创脉冲标记系统。他们发现，在 Runx1 +/- 小鼠中，在胚胎第 7.5 天表达 Runx1 的卵黄囊细胞发育成胎儿淋巴祖细胞和成体造血干细胞。在妊娠中期，标记的（胚胎第 7.5 天）卵黄囊细胞定植于脐带、主动脉-性腺-中肾区域，随后定植于胚胎肝脏。这提出了一些与主要胚胎脉管系统相关的造血干细胞源自卵黄囊前体的可能性。萨莫赫瓦洛夫等人（2007）观察到标记细胞对卵黄囊脉管系统几乎没有贡献，表明内皮细胞和造血谱系的早期分离。

道迪等人（2010）创建了 C 端截短的 Runx1 敲入小鼠（Q307X），该小鼠模拟了在白血病和骨髓增殖性疾病患者中观察到的突变。由于中枢神经系统出血和造血干细胞功能完全缺乏，纯合子敲入小鼠在胚胎第12.5天表现出胚胎致死性。虽然能够结合 DNA，但突变蛋白无法激活靶基因，导致各种造血标记物失调。作者得出结论，Runx1 C 末端的亚核靶向和转录调节活性对于造血发育至关重要，并且 Runx1 C 末端功能的损害是导致多种体细胞突变和 Runx1 相关白血病融合蛋白的病理后果的原因在人类患者中观察到。

李等人（2023）将用含有针对 RUNX1 的 shRNA 的慢病毒转染的巨核细胞注入 NOD scid γ（NSG）小鼠中。接受治疗的小鼠血小板活化受损，血栓形成受损。当用含有 shRNA 的慢病毒转染的巨核细胞在输注到小鼠体内之前用 RepSox（一种阻断 TGFB1 途径的小分子）处理时，血小板激动剂反应部分恢复，出血时间正常化。

李等人（2023）将 RUNX1 杂合突变体和 RUNX1 野生型干细胞的混合群体进行造血干细胞移植到 2 只恒河猴中。与具有野生型RUNX1的细胞相比，RUNX1突变细胞随着时间的推移而扩增，并且血小板计数和血小板分化随着时间的推移仍然异常。李等人（2023）得出结论，RUNX1 突变的杂合性不会导致造血干细胞的竞争劣势。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 血小板紊乱，家族性，伴有相关骨髓恶性肿瘤
RUNX1，IVS3AS，GT，-1

在一个 3 代患有家族性血小板疾病（FPDMM; 601399）的家族中，Song 等人（1999）证明，受影响的个体在内含子 3 最后一个核苷酸的剪接受体位点中存在杂合性 G 到 T 颠换。这种变化强制在外显子 4 中使用隐秘剪接受体，由此产生的移码导致终止密码子。

.0002 家族性血小板紊乱，伴有相关骨髓恶性肿瘤
RUNX1，ARG201GLN

在一个患有家族性血小板疾病并患有急性髓性白血病（FPDMM；601399）的家族中，已经有 3 代人，Song 等人（1999）在 CBFA2 基因中发现了杂合的 arg201-to-gln（R201Q）错义突变。

.0003 家族性血小板紊乱，伴有相关骨髓恶性肿瘤
RUNX1，LYS83GLU

在一个具有家族性血小板疾病典型特征且易患急性髓性白血病（FPDMM；601399）的家庭中，Michaud 等人（2002）在 RUNX1 基因的外显子 3 中发现杂合 A 到 G 的转变，导致 lys83 到 glu 取代（K83E）。

.0004 家族性血小板紊乱，伴有骨髓恶性肿瘤
RUNX1、1-BP DEL、A、IVS4、+3

在一个具有家族性血小板疾病典型特征且易患急性髓性白血病（FPDMM；601399）的家庭中，Michaud 等人（2002）在 RUNX1 基因（IVS4+3delA）内含子 4 的剪接供体位点中发现 1 bp 缺失。使用隐秘供体位点产生的新转录物导致氨基酸 135 之后发生移码，添加 41 个不相关残基，并在密码子 177（Arg135fsTer177）处终止。

.0005 家族性血小板紊乱，伴有相关骨髓恶性肿瘤
RUNX1，TYR260TER

在一个具有家族性血小板疾病典型特征且易患急性髓性白血病（FPDMM；601399）的家庭中，Michaud 等人（2002）在 RUNX1 基因的外显子 7B 中发现杂合性 C 至 A 颠换，导致 atyr260 至 ter（Y260X）取代。

.0006 家族性血小板紊乱，伴有相关骨髓恶性肿瘤
RUNX1，ALA107PRO

沃克等人（2002）在具有常染色体显性遗传性血小板减少症且有急性髓性白血病倾向的家族成员中，鉴定出 RUNX1 基因中 ala107-to-pro（A107P）突变的杂合性（FPDMM; 601399）。患有血小板减少症的人很容易出现瘀伤，其程度与血小板计数不相符。血小板功能研究揭示了“阿司匹林样”血小板功能异常。该谱系是通过一名先证者确定的，该先证者在 31 岁时（即首次发现血小板减少症 4 年后）患上急性髓性白血病。

.0007 已从数据库中删除

.0008 唐氏综合症白血病短暂性骨髓增生性疾病
，急性骨髓性，M0 亚型，包括
RUNX1、HIS58ASN

竹谷等人（2002）在 46 名患有血液系统恶性肿瘤的唐氏综合症患者中筛查了 RUNX1 基因。他们在 1 名出生后 5 天被诊断患有短暂性骨髓增殖性疾病（参见 190685）的患者中发现了密码子 58 中的杂合性 C 到 A 颠换，导致 his58 到 asn 突变（H58N）。患者出生12个月后突然死亡；目前尚不清楚她是否患有急性髓性白血病。Osato 等人之前曾在一名患有 M0 亚型急性髓性白血病（601626）的成年患者中报告过该突变（1999），他确定 H58N 突变体具有几乎正常的功能。

.0009 家族性血小板紊乱，伴有相关骨髓恶性肿瘤
RUNX1，8-BP DEL，NT442

Beri-Dexheimer 等人在一名患有常染色体显性血小板疾病和骨髓恶性肿瘤（FPDMM; 601399）的男孩中（2008）在 RUNX1 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 8-bp 缺失，很可能导致 mRNA 过早终止和无义介导的衰变。他的母亲没有出血史，但血小板功能异常，也携带这种突变。只有男孩患上了急性髓系白血病。

.0010 家族性血小板紊乱，伴有相关骨髓恶性肿瘤
RUNX1，ALA129GLU

Preudhomme 等人对患有家族性血小板疾病（FPDMM; 601399）的 7 名家庭成员进行了研究（2009）鉴定了 RUNX1 基因中的杂合 386C-A 颠换，导致 ala129-to-glu（A129E）取代。7 人中有 5 人患上了致命的急性髓系白血病。所分析的所有 3 名患有 AML 的患者均被发现在 RUNX1 基因中携带第二个体细胞突变：分别是移码、arg135 到丝氨酸（R135S）取代以及与突变等位基因重复相关的获得性 21 三体性。