钠电压门控通道，α亚基 9； SCN9A

钠通道，电压门控，IX 型，α 亚基
NAV1.7
神经内分泌钠通道；NENA
外周钠通道 1；PN1

HGNC 批准的基因符号：SCN9A

细胞遗传学位置：2q24.3 基因组坐标（GRCh38）：2:166,195,185-166,375,987（来自 NCBI）

▼ 说明

SCN9A 是一种电压门控钠通道，富含周围神经系统的伤害性神经元和交感神经元。它还在大脑皮层下结构中表达（McDermott 等人的总结，2019）。

▼ 克隆与表达

克卢格鲍尔等人（1995） 从人甲状腺髓样癌细胞 cDNA 文库中克隆了一种新型电压门控钠通道，他们将其命名为 NENA。序列分析显示，该cDNA编码1,977个氨基酸的多肽（Nav1.7），由4个结构域组成，每个结构域有6个跨膜结构域和2个高度保守的成孔片段。该序列与大脑和骨骼肌电压门控钠通道高度相似；作者表示，该通道代表了大脑和骨骼肌中钠通道之间的进化联系。Northern 印迹分析在人 C 细胞癌细胞系中检测到 9.4-和 7.0-kb NENA 转录本。

通过 RT-PCR，Sangameswaran 等人（1997） 确定 NENA（他们将 NE 命名为神经内分泌通道）在与大鼠 PN1（外周钠通道-1）相同的组织中表达，包括背根神经节、肾上腺和甲状腺组织。大鼠 PN1 和人 NE 均不在骨骼肌中表达。桑加梅斯瓦兰等人（1997） 指出 NE 是大鼠 PN1 钠通道的人类直系同源物。

通过电生理学和抑制剂研究以及定量 RT-PCR 分析，Jo 等人（2004）发现SCN9A是在正常人支气管、主肺动脉和大冠状动脉培养的平滑肌细胞中表达的主要钠通道。

麦克德莫特等人（2019） 发现内源性表位标记的 SCN9A 在人诱导多能干细胞（iPSC） 伤害感受器中高度表达，并被适当地转移到极化神经元区室，如体膜、轴突、轴突末端和 Ranvier 节点。

▼ 基因结构

SCN9A 基因包含 26 个外显子（Michiels 等，2005）。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

沉等人（2019） 报道了人类 Nav1.7-β1-β2 复合物与 2 种孔阻滞剂和门控修饰毒素（河鲀毒素与原毒素-II 和石房蛤毒素与虎纹蛤毒素-IV 的组合）结合的冷冻电子显微镜结构，两者的总体分辨率均为 3.2埃。除了电压传感结构域 II 的微小变化之外，这 2 个结构几乎相同，其 S3-S4 连接子以类似的方式容纳 2 个门控修饰剂毒素。一个额外的原毒素-II 位于电压传感域 IV 中 S3-S4 连接子的顶部。该结构可能代表一种失活状态，所有 4 个电压传感域均“向上”且细胞内门关闭。这些结构阐明了对 Nav1.7 的功能和疾病的机制理解的道路，并为镇痛药的结构辅助开发奠定了基础。

▼ 测绘

SCN9A 基因定位于染色体 2q24.3（Michiels 等，2005）。

▼ 分子遗传学

原发性红热痛

Yang 等人在一个患有与 2q 染色体相关的原发性红热痛（133020） 的中国家庭受影响成员和一名散发患者中（2004） 鉴定了 SCN9A 基因的突变（603415.0001-603415.0002）。

Michiels 等人在 5 名患有原发性红热痛的佛兰芒家族成员中进行了研究（2005） 鉴定出 SCN9A 基因中的杂合突变（603415.0003）。

小纤维神经病

Faber 等人在 28 名无关的荷兰白种人患者中，有 8 名（28.6%）患有活检证实的小纤维神经病（SFNP；参见 133020）（2012）在SCN9A基因中鉴定了7种不同的杂合功能获得性突变（参见例如603415.0023-603415.0025）。患者出现成人发病的疼痛，最常见的是四肢烧灼感，尽管有 2 名患者出现全身疼痛。八人中有七人抱怨有自主神经症状，例如眼睛或口干、直立性头晕或胃肠道问题。与对照组相比，所有受试者的上皮内纤维密度均显着降低，并且所有受试者的远端对温暖和/或寒冷的感觉均受损。其中三人的家人都有类似的情况。HEK293细胞和背根神经节神经元的体外功能表达研究表明，所有突变都会引起背根神经节神经元的过度兴奋，要么通过损害慢失活、去极化慢失活和快速失活，要么引起增强的复苏电流和增加动作电位的数量由去极化引起。法贝尔等人（2012） 假设钠通道活性增加也可能通过钙输入反向钠钙交换引发轴突变性。这些发现扩大了与 SCN9A 突变相关的表型。

通道病相关的疼痛不敏感

Cox 等人在巴基斯坦北部 3 个近亲血缘家庭的受影响成员中，患有常染色体隐性遗传“通道病相关的疼痛不敏感”（243000），对应到染色体 2q24.3（2006） 在 SCN9A 基因中鉴定出 3 个不同的纯合突变：S459X（603415.0005）、I767X（603415.0006） 和 W897X（603415.0007）。通过在培养细胞中野生型或突变型人类 Nav1.7 与钠通道 β-1（SCN1B; 600235） 和 β-2（SCN2B; 601327） 共表达，他们发现这些突变导致 Nav1.7 功能丧失。在表达突变体 Nav1.7 的细胞中，电流不大于背景。考克斯等人（2006）指出，常染色体显性疼痛疾病原发性红热痛和常染色体隐性疼痛疾病通道病相关的对疼痛不敏感，分别是 SCN9A 基因功能获得和功能丧失突变的结果。

戈德堡等人（2007） 在先天性对疼痛不敏感的 9 个不同家族的受影响成员中，鉴定了 SCN9A 基因中的 10 种不同突变（例如，参见 603415.0014-603415.0015），其中 9 种是截短突变。这些家庭来自欧洲各国以及加拿大、美国和阿根廷。

韦斯等人（2011） 报道了另外 3 名患有通道病相关疼痛不敏感的个体。它们都是无义和移码突变的复合杂合子，导致功能完全丧失。有趣的是，韦斯等人（2011） 发现，除了对疼痛不敏感之外，这些人还患有先天性完全嗅觉丧失症，尽管没有人意识到。

麦克德莫特等人（2019） 在 HEK293T 细胞中异源表达几种与先天性疼痛不敏感相关的 NaV1.7 突变体，并表明所有这些突变体都会导致 NaV1.7 通道功能丧失。来自患者的 iPSC 伤害感受器和 NaV1.7 敲除的 iPSC 系均表现出无法对去极化刺激做出反应，表明 NaV1.7 是兴奋性的关键调节因子。作者还表明 NaV1.7 敲除 iPSC 系可用于镇痛药物筛选。

遗传性感觉和自主神经病，IID 型

在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有遗传性感觉和自主神经病 IID 型（HSAN2D；参见 243000）的日本患者中，Yuan 等人（2013） 鉴定了 SCN9A 基因中的纯合截短突变（603415.0028）。预计该突变会导致伤害性神经元中无义介导的 mRNA 衰减和 SCN9A 功能丧失。患者在儿童早期就出现了仅限于身体远端部位的对疼痛和温度不敏感的症状，以及不同程度的自主神经系统功能障碍。

阵发性极度疼痛症

Fertleman 等人在 13 个患有阵发性极度疼痛障碍（PEXPD; 167400） 的家庭中，有 8 个家庭的受影响成员中（2006） 在 SCN9A 基因中发现了 8 个错义突变。3 个位于失活门本身，3 个位于结构域 III 的 S4-S5 环中，1 个位于结构域 IV 的 S4-S5 环中（Catterall 和 Yu，2006）。对其中 3 个突变型 Na（v）1.7 通道的体外功能分析表明，快速失活减少，导致持续的钠电流。

Catterall 和 Yu（2006） 指出，导致原发性红热痛的 SCN9A 突变会增强钠通道的激活，而导致阵发性极度疼痛障碍的突变会损害 Na（v）1.7 通道的失活。

关联待确认

有关全身性癫痫与热性惊厥附加 7 型（GEFSP7；参见 613863）和 SCN9A 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 603415.0018 和 603415.0019。

有关孤立性热性惊厥（FEB3B；参见 613863）与 SCN9A 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 603415.0020 和 603415.0021。

辛格等人（2009） 提出了初步证据，表明当与 SCN1A 突变一起发现时，SCN9A 基因突变可能充当 Dravet 综合征的遗传修饰剂（182389）。他们在 109 名 Dravet 综合征患者中发现了 9 名（8%）的 SCN9A 基因突变，其中 6 名患有 SCN1A 突变。作者指出，在 3 名没有 SCN1A 突变的患者中，“其他促惊厥基因可能与 SCN9A 协同作用”。

▼ 进化

圣约翰·史密斯等人（2011） 描述了伤害感受器钠通道 NaV1.7 的物种特异性变体，它被质子有效阻断，可以解释裸鼹鼠对酸不敏感的原因。他们得出的结论是，进化压力选择了 NaV1.7 基因变体，该变体打破了从质子诱导的兴奋到抑制动作电位启动以消除酸伤害感受的平衡。

▼ 动物模型

韦斯等人（2011） 开发了条件性 NaV1.7 缺失小鼠，其中 NaV1.7 从嗅觉感觉神经元中去除。在缺乏 NaV1.7 的情况下，这些神经元仍然产生气味诱发的动作电位，但无法从嗅觉系统第一个突触处的轴突末端启动突触信号传导。突变小鼠不再表现出重要的、由气味引导的行为，例如先天的气味识别和回避、短期气味学习和母鼠检索。韦斯等人（2011） 的结论是，他们的研究创建了先天性全身嗅觉缺失症的小鼠模型，并为探索人类嗅觉的遗传基础提供了新策略。

▼ 等位基因变异体（28 个选定示例）：

.0001 红热痛，原发性
SCN9A，LEU858HIS

在患有常染色体显性遗传性原发性红热痛（133020）的中国家庭的所有受影响成员中，Yang等人（2004） 鉴定了 SCN9A 基因中 2573T-A 颠换的杂合性，导致 leu858 到 his（L858H） 的取代。在未受影响的家庭成员或中国正常对照的 400 个等位基因中未发现该突变。

康明斯等人利用功能表达研究（2004） 表明 L858H 突变体 SCN9A 通道在更负的电位下被激活，并且失活动力学比野生型通道慢约 10 倍。研究结果表明，突变通道赋予周围感觉和交感神经元过度兴奋性，从而导致红热痛症状的产生。

拉什等人（2006） 发现，与野生型细胞相比，体外大鼠背根神经节（DRG） 神经元和交感神经节神经元中 L858H 突变体 SCN9A 通道的表达导致静息膜电位去极化约 5 mV。在 DRG 神经元中，电流阈值降低了约 40%，导致过度兴奋和重复放电增强。相比之下，在交感神经节细胞中，电流阈值增加了约 88%，导致兴奋性低下和重复放电减弱。在DRG中，动作电位超调没有变化；在交感神经元中，动作电位过冲衰减了 50%。表达研究表明，DRG 神经元（而非交感神经元）也表达 SCN10A 通道（604427），这可能解释了相反的作用。研究结果表明，单个离子通道突变可能导致不同细胞类型出现相反的表型。

.0002 红热痛，原发性
SCN9A，ILE848THR

在一名散发性原发性红热痛患者（133020） 中，Yang 等人（2004） 鉴定了 SCN9A 基因中 2543T-C 转变的杂合性，导致 ile848 到 thr（I848T） 取代。在他未受影响的父母或中国正常对照组的 400 个等位基因中均未发现这种突变。

康明斯等人利用功能表达研究（2004） 表明 I848T 突变体 SCN9A 通道在更负的电位下被激活，并且失活动力学比野生型通道慢约 3 倍。研究结果表明，突变通道赋予周围感觉和交感神经元过度兴奋性，从而导致红热痛症状的产生。

.0003 红热痛，原发性
SCN9A，SER241THR

Michiels 等人在患有原发性红热痛（133020） 的佛兰芒家庭的 5 名受影响成员中（2005） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 6 中的杂合 721T-A 颠换，导致 Ser241 到 thr（S241T） 取代。该突变发生在钠离子转运相关结构域内高度保守的残基中，该结构域决定离子选择性并且是通道功能的核心。

.0004 红热痛，原发性
SCN9A，PHE1449VAL

Finley 等人报道了一个大家庭的 17 名患有原发性红热痛（133020） 的成员（1992），Dib-Hajj 等人（2005） 在 SCN9A 基因的外显子 23 中发现了杂合的 4393T-G 颠换，导致环 3 的 N 末端发生 phe1449 到 val（F1449V） 的取代，该环连接了蛋白质的 III 区和 IV 区。在 5 个未受影响的家庭成员或 100 个对照染色体中未发现该突变。体外功能表达研究表明，F1449V 突变蛋白产生通道激活的超极化转变和稳态激活的去极化转变，降低了背根神经节神经元单一动作电位和高频放电的阈值。研究结果与功能获得性突变一致。

.0005 对疼痛不敏感，与通道病相关的
SCN9A、SER459TER

在巴基斯坦北部的一个近亲家庭中，孤立出常染色体隐性遗传性先天性疼痛不敏感（243000），Cox 等人（2006） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 10 中 1376C-G 颠换的纯合性，导致 ser459 到 ter（S459X） 的取代。在巴基斯坦北部的 300 条对照染色体中未发现该突变。

.0006 对疼痛不敏感，与通道病变相关的
SCN9A，1-BP DEL，2298T

在巴基斯坦北部的一个近亲家庭中，孤立出常染色体隐性遗传性先天性疼痛不敏感（243000），Cox 等人（2006） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 13 中 1 bp 缺失（2298delT） 的纯合性，导致移码和 ile767 到 ter（I767X） 替换。在巴基斯坦北部的 300 条对照染色体中未发现该突变。

.0007 对疼痛不敏感，与通道病相关的
SCN9A、TRP897TER

在巴基斯坦北部的一个近亲家庭中，孤立出常染色体隐性遗传性先天性疼痛不敏感（243000），Cox 等人（2006） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 15 中 2691G-A 转变的纯合性，导致 trp897-to-ter（W897X） 取代。在巴基斯坦北部的 300 条对照染色体中未发现该突变。

.0008 阵发性极度疼痛障碍
SCN9A、ARG996CYS

Fertleman 等人在 2 个分离阵发性极度疼痛障碍（PEXPD; 167400） 的家庭中（2006） 鉴定了 SCN9A 基因的外显子 16 中的 C 到 T 转变，导致密码子 996（R996C） 处精氨酸到半胱氨酸的取代。携带这种杂合性突变的 1 个家庭的受影响成员的表型较轻，不需要药物治疗。在另一个家庭中，在先证者中发现了 R996C 突变，具有 V1298D 突变（603415.0009） 的复合杂合性，并且在其受影响的父亲中发现了杂合性。先证者比他的父亲受到更严重的影响。

.0009 阵发性极度疼痛障碍
SCN9A，VAL1298ASP

Fertleman 等人在一位患有阵发性极度疼痛症（PEXPD; 167400） 的个体中，从其受影响的父亲那里继承了 R996C（603415.0008） 突变（2006） 在 SCN9A 基因的外显子 21 中发现了从头 T 到 A 的颠换，这也导致密码子 1298（V1298D） 处缬氨酸被天冬氨酸取代。1298 位的缬氨酸在进化过程中以及在旁系同源的人类电压门控钠通道中完全保守，并且对于钠通道的失活至关重要。

.0010 阵发性极度疼痛障碍
SCN9A，VAL1298PHE

在一个分离阵发性极度疼痛障碍（PEXPD; 167400） 的家庭中，Fertleman 等人（2006） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 21 中的杂合性 G 到 T 颠换，导致密码子 1298（V1298F） 处缬氨酸取代为苯丙氨酸。1298 位的缬氨酸在进化过程中以及在旁系同源的人类电压门控钠通道中完全保守，并且对于钠通道的失活至关重要。

.0011 阵发性极度疼痛障碍
SCN9A，VAL1299PHE

在一个分离常染色体显性阵发性极度疼痛障碍（PEXPD; 167400） 的 5 代大家族中，Fertleman 等人（2006） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 21 中的杂合性 G 到 T 颠换，导致密码子 1299（V1299F） 处缬氨酸取代为苯丙氨酸。密码子 1299 处的缬氨酸在进化过程中以及在旁系同源人类电压门控钠通道中完全保守。它发生在结构域 III S4-S5 之间的环中，并被认为与结构域 III-IV 失活基序相互作用。

.0012 阵发性极度疼痛障碍
SCN9A，ILE1461THR

在一个分离阵发性极度疼痛障碍（PEXPD; 167400） 的家庭中，Fertleman 等人（2006） 在 SCN9A 基因的外显子 24 中发现了一个杂合的 T 到 C 的转变，导致密码子 1461（I1461T） 处异亮氨酸到苏氨酸的取代。该突变的功能分析表明，持续电流持续超过数百毫秒，失活发生了改变。体外评估表明，携带该突变体的 Na（v）1.7 通道对卡马西平敏感，正如在患者中所见。

.0013 阵发性极度疼痛障碍
SCN9A，THR1464ILE

在一个分离阵发性极度疼痛障碍（PXPD; 167400） 的家庭中，Fertleman 等人（2006） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 24 中的杂合 C 到 T 转换，导致密码子 1464（T1464I） 处苏氨酸到异亮氨酸取代。这种突变发生在结构域 III-IV 接头区域，并在体外测定中显示，导致与相关持续电流相关的失活改变。在卡马西平存在的情况下，该电流以浓度依赖性方式降低。

.0014 对疼痛不敏感，与通道病相关的
SCN9A、ARG277TER

Goldberg 等人在 2 个先天性对疼痛不敏感的瑞士无亲缘家庭的受影响成员（243000） 中进行了研究（2007） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 6 中的纯合 829C-T 转换，导致 arg277 至 ter（R277X） 取代。

.0015 对疼痛不敏感，与通道病相关的
SCN9A、TYR328TER

在一个先天性对疼痛不敏感的加拿大大家庭的受影响成员中（243000），Goldberg 等人（2007） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 8 中的纯合 984C-A 颠换，导致 tyr328 至 ter（Y328X） 取代。

.0016 红热痛，原发性
SCN9A，LEU858PHE

在 2 名患有原发性红热痛的中国兄弟（133020） 中，Han 等人（2006） 在 SCN9A 基因的外显子 15 中发现了一个 2572C-T 转换，导致结构域 2 中跨膜片段 4 和 5 之间的连接区中 leu858 到 phe（L858F） 取代。无症状的父亲被发现是该突变的体细胞嵌合体存在于他 13% 的白细胞中。体外功能表达研究表明，与野生型相比，L858F 蛋白引起通道激活的超极化转变、失活的去极化转变以及失活时间增加 18 倍。此外，L858F 突变通道中响应缓慢去极化的平均斜坡电流幅度较高。在中国对照组的 200 个等位基因中未发现该突变。

.0017 红热痛，原发性
SCN9A，PHE216SER

在患有原发性红热痛的父女（133020） 中，Drenth 等人（2005） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 5 中 647T-C 转变的杂合性，导致第一个结构域的 S4 跨膜片段内出现 phe216 到 Ser（F216S） 的取代。

崔等人（2006） 指出 phe216 残基在所有已知的电压门控钠通道中严格保守。Choi 等人通过 HEK293 细胞的膜片钳研究（2006） 发现 F216S 突变蛋白使激活的电压依赖性超极化 10 mV，加速激活，减慢失活，并增强对缓慢、小去极化的响应。预计这些变化会增加存在突变通道的伤害性背根神经节神经元的兴奋性，从而导致疼痛。在随附的社论中，Schorge 和 Ptacek（2006） 指出，F216S 突变涉及不带电的芳香族氨基酸被不带电的弱极性氨基酸取代，这可能不会产生重大的生物物理效应。

.0018 重新分类 - 意义未知的变体
SCN9A、ASN641TYR

这种变体以前的标题为“广义癫痫伴热性惊厥附加型 7 型”，现已根据 Fasham 等人的报告重新分类（2020），该研究发现 N641Y 变异在阿米什人中出现频率很高，涉及数百名没有癫痫表型历史的变异携带者。此外，Fasham 等人（2020） 指出，gnomAD 数据库（v2.1.1） 中欧洲人群中 N641Y 的总体频率为 1.4x10（-5），证实它代表欧洲人群中的低频变异。

在犹他州一个患有全身性癫痫并伴有热性惊厥的大家庭的受影响成员中，Singh 等人（2009） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 11 中的杂合 1921A-T 颠换，导致结构域 I 和 II 之间的大细胞内环中出现 asn641 至 tyr（N641Y） 取代。在586条对照染色体中未发现该突变。只有 1 个未受影响的突变携带者，表明外显率约为 95%。该家族的表型最初由 Peiffer 等人报道（1999），显示了广泛的临床谱：11 人在 6 岁之前仅经历过热性惊厥，而另外 10 人后来出现了非热性惊厥。10 例中有 8 例的癫痫发作在 16 岁时缓解。其余 2 名患者出现顽固性癫痫：1 名患者患有与左侧颞叶硬化症相关的复杂部分性癫痫发作，另一名患者患有无热全身性惊厥性癫痫发作，需要放置迷走神经刺激器。表型与 GEFS+ 一致（Moulard 等，2000；Scheffer 等，2000）。辛格等人（2009） 报道，针对 N641Y 突变的小鼠癫痫阈值降低，角膜点燃获取率增加，表明突变通道具有功能效应。

.0019 重新分类 - 意义未知的变体
SCN9A、LYS655ARG（rs121908919）

这种变体以前的标题为“广义癫痫伴热性惊厥附加型 7 型”，现已根据 Fasham 等人的报告重新分类（2020），其中指出 K655R 变体出现频率很高（0.2%），并且在 gnomAD 数据库中以纯合状态存在，这与其引起单基因癫痫症的情况不一致。

在一位表型与 GEFS+ 一致的患者中，Singh 等人（2009） 鉴定了 SCN9A 基因中的杂合 1964A-G 转变，导致结构域 I 和 II 之间的大细胞内环中高度保守的残基被 lys655 替换为 arg（K655R）。562 条对照染色体中未发现该突变。患者有热性惊厥、特发性全身性癫痫，脑电图显示全身棘波模式。辛格等人（2009） 在 2 名诊断为 Dravet 综合征的患者（607208） 中发现了这种突变，其中一名患者的 SCN1A 基因也有突变（182389）。辛格等人（2009） 表明 SCN9A 突变可能与 SCN1A 突变一起具有调节作用。

在来自巴西非近亲家庭的 2 名患有 GEFS+ 的姐妹中，Alves 等人（2019） 发现了 SCN9A 基因中的 K655R 突变。通过全外显子组测序发现的突变也存在于他们未受影响的父亲身上。

.0020 重新分类 - 意义未知的变体
SCN9A、ILE62VAL

该变种以前的标题为“发热性惊厥，家族性，3B”，由于其致病性尚未得到证实，因此已被重新分类。

Singh 等人对 92 名在热性惊厥情况下发生儿童期癫痫发作的无关患者进行了研究（参见 613863）（2009） 鉴定了一名西班牙裔患者，其 SCN9A 基因中存在 184A-G 转变杂合子，导致 N 端区域高度保守的残基发生 ile62 至 val（I62V） 取代。在 276 个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。作者没有发现该患者的 SCNA1 基因突变。

法沙姆等人（2020） 在 Singh 等人的报告中指出，缺乏对该变体的隔离研究（2009）。

.0021 重新分类 - 意义未知的变体
SCN9A、PRO149GLN

该变种以前的标题为“发热性惊厥，家族性，3B”，由于其致病性尚未得到证实，因此已被重新分类。

Singh 等人对 92 名在热性惊厥情况下发生儿童期癫痫发作的无关患者进行了研究（参见 613863）（2009） 鉴定出一名白人患者的 SCN9A 基因中存在杂合 446C-A 颠换，导致结构域 I 中高度保守的残基发生 pro149 到 gln（P149Q） 的取代。在 562 名种族匹配的对照中未发现该突变染色体。

法沙姆等人（2020） 在 Singh 等人的报告中指出，缺乏对该变体的隔离研究（2009）。

.0022 红热痛，原发性
SCN9A，GLN10ARG

Han 等人对一名 14 岁时下肢原发性红热痛（133020） 发病相对较晚的中国男孩进行了研究（2009） 鉴定了 SCN9A 基因外显子 1 中的杂合 29A-G 转变，导致通道的细胞质 N 末端发生 gln10 到 arg（Q10R） 的取代。未受影响的父母均不携带该突变，并且在 200 个中国对照等位基因中也不存在该突变。体外膜片钳研究表明，Q10R 突变导致激活中点发生 -5.3 mV 的超极化偏移，该偏移小于其他导致早发性红斑性肢痛症突变的 SCN9A 突变中所见的偏移。与野生型相比，Q10R 突变还导致更快的激活速度和更慢的失活速度。Q10R 突变蛋白的表达诱导 DRG 神经元过度兴奋，但增加幅度小于 I848T（603415.0002）（一种早发性红斑性肢痛症突变）产生的增加。研究结果表明基因型与表型之间存在相关性，即对钠通道激活影响较小的突变与较小程度的神经元兴奋性和较晚出现的临床症状相关。

.0023 神经病，小纤维
SCN9A，ILE720LYS

Faber 等人对一名患有小纤维神经病（SFNP；参见 133020）的 39 岁荷兰白人男子进行了研究（2012） 鉴定了 SCN9A 基因中的杂合 2159T-A 颠换，导致结构域 I 和 II 之间的细胞质 linker-1 区域中 ile720 到 lys（I720K） 替换。在 200 条对照染色体中未发现该突变。患者37岁时出现全身刺痛。两个月后，他的脚和小腿也出现灼痛，随后小臂也疼痛。他还患有脚部麻木和多汗症。与对照组相比，他的远端温觉受损，上皮内神经纤维密度降低。HEK293 和背根神经节神经元的体外功能表达和电生理学研究表明，突变的 I720K 蛋白导致背根神经节细胞缓慢失活和过度兴奋受损。与对照相比，I720K 引起静息膜电位的去极化转变以及去极化刺激引起的动作电位数量的增加。激活、快速失活和斜坡电流与野生型相似。

.0024 神经病，小纤维
SCN9A，ASP623ASN

Faber 等人在一位患有小纤维神经病的 63 岁荷兰白人女性中（参见 133020）（2012） 鉴定了 SCN9A 基因中的杂合 1867G-A 转变，导致结构域 I 和 II 之间的细胞质 linker-1 区域中由 asp623 到 asn（D623N） 取代。在 200 条对照染色体中未发现该突变。患者22岁时出现肌肉疼痛。58 岁时，她的脚底出现严重烧灼痛，并逐渐波及脚和手的其他部位。随后，她出现皮肤斑片发红、眼睛干涩、口干、直立性头晕，以及头皮、嘴唇、口腔和躯干等其他部位的压痛和烧灼感。与对照组相比，她的足部冷感受损，上皮内神经纤维密度降低。据报道，一位姐妹也有类似的抱怨。HEK293和背根神经节神经元的体外功能表达和电生理学研究表明，突变的D623N蛋白导致背根神经节细胞的快速和慢速失活和过度兴奋性受损。与对照相比，D623N 引起静息膜电位的去极化转变、去极化刺激引起的动作电位数量的增加以及自发放电细胞比例的增加。电流密度、激活电流和斜坡电流与对照没有显着差异。

.0025 神经病、小纤维
SCN9A、MET932LEU 和 VAL991LEU

Faber 等人在一名患有小纤维神经病（见 133020）的 22 岁荷兰白人男子中（2012） 鉴定了 SCN9A 基因中具有 2 个顺式突变的杂合复杂等位基因：2794A-C 颠换导致 met932-to-leu（M932L） 取代，2971G-T 颠换导致 val991-to-leu（V991L） 结构域 II 和 III 之间的细胞质接头 2 区域的替换。200 条对照染色体中均未发现突变。患者年龄 16 ，出现足部和小腿烧灼痛。疼痛随着运动而加剧并妨碍站立。他还出现自主神经症状，包括直立性头晕、口干眼干以及便秘。受热症状加重。与对照组相比，他的左脚温觉受损，上皮内神经纤维密度降低。HEK293 和背根神经节神经元的体外功能表达和电生理学研究表明，突变蛋白增加了复苏电流的产生，但不影响激活、快速或慢速失活、斜坡电流或失活。复苏电流的变化会产生重复的神经元放电。突变蛋白使背根神经节细胞过度兴奋，静息膜电位发生去极化转变，去极化刺激引起的动作电位数量增加，与对照相比，自发放电细胞的比例有增加的趋势。

.0026 神经病、小纤维
阵发性极度疼痛障碍，包括
SCN9A、ARG185HIS（rs73969684）

Faber 等人在 2 名患有小纤维神经病（见 133020）但无自主神经功能障碍的无关患者中（2012） 和 Han 等人（2012） 鉴定了 SCN9A 基因（rs73969684） 中的杂合 c.554G-A 转换，导致 D1/S2 和 D1/S3 之间接头区域的高度保守残基处的 arg185 到 his（R185H） 取代。该变异在 1000 个基因组计划和外显子组变异服务器数据库中的杂合子频率均为 1.2%，在 1,000 个欧洲对照中杂合子频率为 0.4%。大鼠神经元的体外功能表达测定表明，R185H突变使背根神经节神经元过度兴奋并增强复苏电流，但并未在颈上神经节的交感神经元中产生可检测到的变化。韩等人（2012） 认为对交感神经元缺乏影响解释了这些患者缺乏自主神经功能。

Meglic 等人在一名患有阵发性极度疼痛障碍（PEXPD; 167400） 的 3 岁女孩中（2014） 鉴定出 SCN9A 基因中的杂合 R185H 突变。自出生以来，她就有排尿疼痛，表现为哭泣、出汗和扭动。排便时偶尔也会出现类似的症状。她没有其他自主神经表现，但运动发育轻度延迟。卡马西平治疗导致临床显着改善和正常发育。家族史显示，她父亲打哈欠时偶尔会感到下巴疼痛，但不记得童年时期曾有过疼痛发作；父亲被发现携带相同的杂合SCN9A突变。

.0027 神经病，小纤维
SCN9A，ILE739VAL

Han 等人在 3 名患有小纤维神经病（见 133020）和严重自主神经功能障碍的无关患者中（2012） 在 SCN9A 基因的外显子 13 中鉴定出杂合的 c.2215A-G 转换，导致结构域 II 跨膜片段中高度保守的残基处 ile739 到 val（I739V） 取代。该变异并不存在于千人基因组计划数据库中，但据报道，外显子组变异服务器数据库中出现频率为 0.5%，并且在 1.4% 的荷兰对照个体中发现。大鼠神经元的体外功能表达测定表明，I739V 突变损害了背根神经节细胞和颈上神经节交感神经元的通道缓慢失活。该突变使背根神经节神经元过度兴奋，而上神经节神经元低兴奋。韩等人（2012） 表明突变对两种不同类型神经元的影响与疼痛和自主神经功能障碍的症状相关。

德维吉利等人（2014） 在一名患有小纤维神经病的妇女、她的姐妹和她们的母亲中发现了 SCN9A 基因的杂合 I739V 突变，表现为阵发性强烈的神经性瘙痒发作，主要由温暖和辛辣食物引发，然后是短暂的烧灼痛。所有 3 名患者均表现出近端手臂、躯干和颈部优先受累，并且受影响身体区域的浅表感觉受损。在 Devigili 等人报告的 3 名受影响家庭成员中（2014），Martinelli-Boneschi 等人（2017） 在 COL6A5 基因（611916） 中发现了一个杂合错义（R2162S） 变体。该变异是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。它在 ExAC 和 gnomAD 数据库中的出现频率较低（2.5 x 10（-5））。尚未对 R2162S 变体进行功能研究，但作者推测 COL6A5 变体可能对表型有贡献。马蒂内利-博内斯基等人（2017）指出，家中母亲出现自主神经功能障碍症状，包括心血管和交感胆碱能障碍，这可能与 SCN9A 突变有关。此外，没有人表现出小纤维神经病通常出现的症状的长度依赖性分布，并且 3 名患者中有 1 人在皮肤活检中没有出现小纤维神经病。所有患者的瘙痒对加巴喷丁治疗反应良好。每个变异对表型的贡献尚不清楚。

.0028 神经病，遗传性感觉和自主神经病，IID
SCN9A 型，1-BP DEL/2-BP INS，NT3993

在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有遗传性感觉和自主神经病 IID 型（HSAN2D；参见 243000）的日本患者中，Yuan 等人（2013） 在 SCN9A 基因的外显子 22 中发现了纯合 1-bp 缺失/2-bp 插入（c.3993delGinsTT），导致移码和过早终止。预计该突变会导致伤害性神经元中无义介导的 mRNA 衰减和 SCN9A 功能丧失。该突变是通过对 2 个先证者的 HSAN 相关基因进行测序发现的，在两个家族中都与该疾病分离，并且在 1000 个基因组计划数据库或 100 个日本对照个体中没有发现。