角蛋白 5，II 型； KRT5

K5
KB5

HGNC 批准的基因符号：KRT5

细胞遗传学位置：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:52,514,575-52,520,394（来自 NCBI）

有关角蛋白的背景信息，请参阅 KRT15（148030）。

▼ 说明

KRT5 基因编码 keratin-5，它与 keratin-14（KRT14；148066）一起形成复层上皮基底角质形成细胞中的中间丝（IF）细胞骨架。Keratin-5属于IF蛋白的II型（碱性）基因家族；在上皮细胞中，不同的 I 型（酸性）和 II 型蛋白对被表达，形成具有独特机械特性的 IF 细胞骨架（Betz 等人总结，2006）。

▼ 克隆与表达

Lersch 和 Fuchs（1988）报道了人 58 kD II 型角蛋白 K5 的 cDNA 和氨基酸序列，该序列与 50 kD I 型角蛋白 K14（148040）在复层鳞状上皮中共表达。

Eckert 和 Rorke（1988）从培养的角质形成细胞 cDNA 文库中克隆了全长 KRT5。推导的 590 个氨基酸蛋白质包含约 310 个氨基酸的中央 α 螺旋核心区域，并在卷曲螺旋结构中发现了 7 个氨基酸重复。N 和 C 末端富含丝氨酸，并含有 gly-gly-gly-x 基序。

米施克等人（1990）表明，在上消化道内衬的鳞状非角化上皮细胞中表达的人类角蛋白 K4 和 K5 各有 2 个电泳变体，可以通过 SDS-PAGE 进行区分。K5 似乎有 2 个共显性等位基因：a 和 b。根据人口样本，他们得出结论，等位基因处于哈迪-温伯格平衡状态。

▼ 生化特征

特拉斯克等人（1990）表明，培养物中的正常乳腺上皮细胞产生角蛋白 K5、K6（参见 148041）、K7（148059）、K14 和 K17（148069），而肿瘤细胞主要产生角蛋白 K8（148060）、K18（148070）、和 K19（148020）。

▼ 基因结构

Eckert 和 Rorke（1988）确定 KRT5 基因的 5-prime 区域包含一个 TATA 框和一个潜在的 CAAT 框。3-prime 区域包含单个聚腺苷酸化信号。

▼ 基因功能

诺克斯等人（2010）假设副交感神经支配是器官发生过程中上皮祖细胞功能所必需的。小鼠外植体器官培养物中副交感神经节的去除减少了角蛋白5阳性上皮祖细胞的数量和形态发生。这些效应可以用乙酰胆碱类似物来挽救。诺克斯等人（2010）证明乙酰胆碱信号通过毒蕈碱 M1 受体（118510）和表皮生长因子受体（131550）增加上皮形态发生和角蛋白 5 阳性祖细胞的增殖。副交感神经支配将上皮祖细胞群维持在未分化状态，这是器官发生所必需的。

在小鼠中，Zuo 等人（2015）表明，表达 TRP63（603273）和角蛋白 5 的预先存在的、内在定型的远端气道干细胞（称为 DASC（p63/Krt5））会因流感引起的肺损伤而发生增殖扩张，并在间质性肺炎症部位。左等人（2015）还表明，体内 DASC（p63/Krt5）的选择性消融会阻止这种再生，导致纤维化前病变和氧交换不足。最后，作者证明，单个 DASC（p63/Krt5）衍生谱系在移植到受感染的肺部后分化为 I 型和 II 型肺细胞以及细支气管分泌细胞，并且还最大限度地减少了内源干细胞损失对此过程的结构影响。左等人（2015）得出的结论是，在培养物中繁殖这些细胞同时保持其内在谱系承诺的能力表明它们在基于干细胞的急性和慢性肺部疾病疗法中的潜力。

沃恩等人（2015）孤立定义了正常远端肺内存在的先前未表征的罕见谱系阴性上皮干/祖（LNEP）细胞的再生作用。作者指出，小鼠遭受流感或博莱霉素损伤后，静止的 LNEP 会激活 δ-Np63（一种 p63 剪接变体）和细胞角蛋白 5（Krt5）重塑程序。活化的细胞增殖并广泛迁移，占据成熟谱系耗尽的严重损伤区域，此时它们分化为成熟上皮。谱系追踪揭示了预先存在的成熟上皮细胞在这种修复中的贡献很少，而通过单细胞测序确定的明确表面轮廓分离出的 LNEP 的原位移植直接证明了该群体的增殖能力和多能性。LNEP 需要 Notch 信号传导来激活 δ-Np63 和细胞角蛋白-5 程序，随后的 Notch 阻断会促进肺泡细胞的命运。损伤后持续的Notch信号导致实质“微蜂窝”（肺泡囊肿），表明再生失败。纤维化患者的肺部显示出类似的蜂窝状囊肿，并有过度活跃的 Notch 信号传导的证据。沃恩等人（2015）得出的结论是，不同的干细胞/祖细胞池会根据损伤的程度重新填充受损的组织，并且再生或纤维化的结果可能部分取决于 LNEP Notch 信号传导的动态。

▼ 测绘

罗森伯格等人（1991）通过对体细胞杂交体进行 Southern 印迹分析，将 II 型表皮角蛋白基因 KRT5 分配给 12 号染色体。博尼法斯等人（1991）报道称，通过 2 色荧光原位杂交，K5 特异性人类粘粒定位于 12 号染色体（12q11-q13）上的位置，与 D12S14 和 D12S17 的位置几乎无法区分。由于发现单纯性大疱性表皮松解症与 1 个家族中的 D12S14 相关，通过多色荧光原位杂交将 KRT5 基因定位到 D12S14 非常接近，支持 KRT5 作为候选基因（Bonifas 等，1992）。

▼ 分子遗传学

单纯性大疱性表皮松解症

在患有单纯性大疱性表皮松解症的一个大家族的受影响成员中，严重型（EBS2A；619555），以前称为 Dowling-Meara EBS，Lane 等人（1992）鉴定出 KRT5 基因中的杂合突变（E475G; 148040.0001）。

在具有广义（Koebner）型 EBS（EBS2B；619588）的芬兰大家族中，Dong 等人（1993）鉴定出 KRT5 基因中的杂合突变（L462P; 148040.0002）。

在患有局限性单纯性大疱性表皮松解症（EBS2C; 619594）的 2 个不相关家庭的受影响成员中，Chan 等人（1993）鉴定出 KRT5 基因中的杂合突变（I161S; 148040.0003）。埃利希等人（1995）在 13 例局限性单纯性 EB 病例中，有 6 例发现了 I161S 突变。这种突变的高频率表明要么是热点效应，要么是奠基者效应。

汉弗莱斯等人（1996）报道了两个具有 Weber-Cockayne 形式 EBS 的大型多代爱尔兰家族（TCDN 和 TCDM），两者都分离了 KRT5 基因中的杂合错义突变：TCDM 家族中的 M327T（148040.0004）和 TCDN 家族中的 N193K（148040.0007）。Humphries 等人之前已在具有 Koebner 形式 EBS（EBS1B; 131900）的 3 代爱尔兰家族（TCDG）中鉴定出 KRT14 基因（M272R; 148066.0007）中的错义突变（1993）。Humphries 等人指出，据他们所知，爱尔兰人口中没有其他患有 EBS 的大家庭（1996）得出结论，KRT5 中的 M272R 和 N193K 突变，以及 KRT14 中的 M272R 突变，可能是爱尔兰大多数显性局限性单纯性大疱性表皮松解症病例的原因。

Nomura 等人在一名患有全身性严重 EBS 的日本男孩中进行了研究（1996）鉴定了 KRT5 基因（148040.0008）中从头 L174F 取代的杂合性。

Uttam 等人在 2 个不相关家庭的受影响成员中，其中一名最初由 Fischer 和 Gedde-Dahl（1979）描述，患有单纯性大疱性表皮松解症并伴有斑驳色素沉着（EBS2F; 131960）（1996）鉴定了 KRT5 基因中的杂合突变（P24L; 148040.0009）。欧文等人（1997）在一名 6 岁男孩的散发病例中发现了 P24L 突变，该男孩表现出肢端水泡、四肢斑驳色素沉着以及主要影响脚底的点状角化过度。作者推测，这种突变的复发可能与它发生在 CpG 位点有关。尽管这种突变可能解释了表皮松解症，但斑驳色素沉着的原因仍然不清楚。

Gu 等人在一名患有单纯性大疱性表皮松解症并伴有游走性环状红斑（EBS2E; 609352）的日本女孩中，以及一个无关的韩国家庭成员受到影响（2003）鉴定了 KRT5 基因中 1 bp 缺失（c.1649delG; 148040.0017）的杂合性。这些患者的表型比 EBS Dowling-Meara 的严重程度轻，有不寻常的游走性环状红斑，红斑区域有多个水疱。

Horiguchi 等人在患有单纯性大疱性表皮松解症伴斑驳色素沉着（EBS2F）的日本家庭的 2 名受影响成员中（2005）检测到 KRT5 基因外显子 9（c.1649delG; 148040.0017）中 1 个碱基对缺失的杂合性，导致蛋白质移码和延伸。堀口等人。Gu 等人（2005）指出，这种突变先前已在患有游走性环状红斑（EBS2E; 609352）的 EBS 患者中被发现（2003）。

Shurman 等人发现，一名墨西哥父亲、他的 5 个受影响的孩子和一名芬兰妇女都表现出 EBS 并伴有斑驳的色素沉着（2006）鉴定了 KRT5 基因中反复出现的 P25L 突变的杂合性。作者指出，这些是第一例报道的西班牙裔或芬兰裔 EBSMP 患者，并表示这强烈反驳了 EBSMP 的创始人效应。

Tang 等人在 2 名患有 EBS 并伴有斑驳色素沉着的中国同胞及其受影响的母亲中进行了研究（2009）检测到 KRT5 中 c.1649delG 突变的杂合性。

Geller 等人在一名 1 岁女孩身上发现了 EBS 并伴有斑驳的色素沉着（2013）鉴定了 c.1649delG 突变的杂合性。

安川等人（2002）报道了一个不寻常的日本家族，该家族患有 EBS 和 KRT5 基因中的 2 个突变，导致表型变异。先证者患有全身性水疱，并被诊断为 EBS Koebner 型（见 619588），其 KRT5 基因中 E170K（148040.0020）和 E418K（148040.0021）突变为复合杂合子。其他携带杂合性 E170K 突变的家庭成员手脚出现局部水疱，并被诊断为 EBS Weber-Cockayne 型（EBS2C；619594）。两个未受影响的家族成员对于 E418K 取代是杂合的，这意味着它在孤立时不具有致病性。奥达克等人（2011），冈萨雷斯-坎特罗等人（2017）和 Vahidnezhad 等人（2019）描述了具有相似 E170K 突变遗传模式的家族；参见 148040.0020。

Sathishkumar 等人对所有患有全身性严重 EBS 的婴儿进行了为期 15 年的审查，并通知了英国国家卫生服务中心（2016）发现了 37 个案例。其中 33 例患者的基因分析显示，17 例患者存在 KRT5 突变（例如，148040.0001 和 148040.0025），15 例患者存在 KRT14 突变，1 例患者存在 KRT5 和 KRT14 突变。携带 KRT5 突变的患者包括 2 名携带 E475G 变异（148040.0001）的患者和 7 名携带 E477K 突变（148040.0025）的患者。在 7 名携带 E477K 变异的儿童中，有 5 名在婴儿期死亡。作者认为，KRT5 E477K 变异可能导致严重且可能致命的严重全身性 EBS。

熊谷等人（2017）报告了 2 个日本家庭中患有 EBS 并伴有游走性环状红斑（EBS2E; 609352）和 KRT5 基因突变的受影响个体：在第一个家庭中，先证者、他的父亲和他的祖母是 4- 杂合子。 bp 缺失（148040.0026），在第二个家庭中，一名 3 岁女孩从头出现了复发性 c.1649delG 突变（148040.0017）。所有受影响的个体均表现出早发的环状红斑，该红斑会自发消退，但随后出现斑驳的色素沉着。作者指出，这两种突变都导致 V2 结构域中 KRT5 C 端肽的缺失，并添加了具有相同阅读框的移码肽，并表明共享的移码肽通过触发免疫反应而促成了特征性炎症表型。

Lee 等人在一名患有 EBS 的韩国男孩中，在 9 岁时出现了游走性环状红斑（2018）鉴定了 KRT5 基因（148040.0027）中从头框内 12 bp 缺失的杂合性。在他未受影响的父母或公共变异数据库中没有发现这种突变。

拉勒等人（2019）从美国、意大利、德国、芬兰和智利的国家或地方大疱性表皮松解症数据库中确定了 6 名儿童，他们的 KRT5 基因中存在 E477K 突变杂合子。所有人都受到严重影响，其中 1 名婴儿死亡。在 5 名患者中，突变被证明是从头产生的；第六名患者的父母尚未进行遗传分析。

特赖恩等人（2019）报道了一名患有严重常染色体隐性遗传性广泛性 EBS 的婴儿（EBS2D; 619599），其 KRT5 基因（148040.0022）突变为纯合子。

瓦希德内扎德等人（2019）报道了来自叙利亚近亲家庭的 2 名患有常染色体隐性遗传性广泛性 EBS 的儿童（EBS2D; 619599），他们的 KRT5 基因突变（148040.0023-148040.0024）是纯合的。

在一名 2.5 岁土耳其男孩中，Yalici-Armagan 等人患有 EBS 并伴有游走性环状红斑（EBS2E; 609352）（2020）鉴定了 KRT5 基因（148040.0028）中 1 bp 缺失的杂合性，该基因遗传自他受影响的母亲。他的 KRT5 中的 D197E 取代也是杂合子，而他未受影响的父亲是纯合子；这种变异被认为是非致病性的。

道林-德戈斯病 1

Dowling-Degos 病-1（DDD1；179850）是一种常染色体显性遗传性皮肤病，其特征是进行性和毁容性的弯曲网状色素沉着过度。贝茨等人（2006）对 2 个德国家族进行了全基因组连锁分析，并将 DDD1 对应到染色体 12q，标记 D12S368 的总 lod 得分为 4.42（theta = 0.0）。该区域包括角蛋白基因簇，他们对其进行了突变筛查。他们在所有受影响的家庭成员和 6 名不相关的 DDD1 患者中发现了 KRT5 基因的功能丧失突变（例如，148040.0018；148040.0019）。这代表了第一个发现的导致角蛋白基因单倍体不足的突变。功能丧失突变的鉴定以及其他功能研究的结果表明角蛋白在细胞粘附、黑素体摄取、细胞器转移和核锚定的组织中发挥着至关重要的作用。

基底细胞癌的易感性

有关 KRT5 基因变异与基底细胞癌易感性之间可能关联的讨论，请参阅 BCC4（613061）。

▼ 动物模型

彼得斯等人（2001）发现 Krt5 缺失小鼠在出生后不久就死亡，基底表皮缺乏角蛋白丝，并且比 Krt14（148066）缺失小鼠受到的影响更严重。与 Krt14 缺失小鼠相比，Krt5 缺失小鼠在细胞溶解区域的基底上表皮中表现出对伤口愈合 Krt6a（148041）的强烈诱导。Krt5 缺失和 Krt14 缺失小鼠的舌头病变也有所不同。在没有 Krt5 的情况下，残留的 Krt14 和 Krt15（148030）沿着半桥粒聚集，表明没有伴侣的单个角蛋白在体内也可以保持稳定。数据还表明，Krt5 可能是 Krt15 和 Krt17 的天然伴侣（148069）。研究结果表明，KRT5 无效突变对于人类单纯性大疱性表皮松解症患者可能是致命的。

罗斯等人（2009）发现 Krt5 缺失小鼠的皮肤显示炎症细胞因子 MCP1（CCL2; 158105）、CCL19（602227）和 CCL20（601960）水平升高，所有这些细胞因子均受 NFKB（164011）调节并参与表皮中朗格汉斯细胞的招募、成熟和迁移。在 Krt14 缺失小鼠中没有观察到这些变化。新生 Krt5 缺失小鼠表皮中朗格汉斯细胞的数量增加了 2 倍。相比之下，TNFA（191160）没有改变，证明了该过程的特异性。Krt5 缺失小鼠的基底表皮也显示 p120-连环蛋白减少（CTNND1；601045）。在 5 名因 KRT5 突变而患有各种形式的 EBS 的人类患者中，发现表皮内朗格汉斯细胞的募集增强，但在具有 KRT14 基因突变的 EBS 患者中却没有发现这种现象。这些数据为 EBS 中独特的角蛋白类型特异性基因型-表型相关性提供了第一个解释，并表明 EBS 的病理生理学涉及的不仅仅是突变角蛋白。

▼ 等位基因变异体（28 个选定示例）：

.0001 单纯性大疱性表皮松解症 2A，广义重度
KRT5，GLU475GLY

Lane 等人在患有 Dowling-Meara EBS（EBS2A; 619555）的大家族中受影响的成员中（1992）鉴定了 KRT5 基因中的杂合 A 到 G 转变，导致杆结构域末端之前高度保守的位置 3 残基中的 glu475 到甘氨酸（E475G）取代，该序列称为螺旋终止肽。

Sathishkumar 等人对 33 名患有全身性严重 EBS 的新生儿进行了研究，这些新生儿在 15 年的时间里向英国国家卫生服务中心报告并接受了基因分析（2016）确定了 2 名 KRT14 基因 E475G 突变杂合的患者。

.0002 大疱性表皮松解症 2B，通用中级
KRT5，LEU462PRO

在具有广义 Koebner 型 EBS（EBS2B; 619588）的芬兰大家族中，Ryynanen 等人。Dong 等（1991）发现与 12q 上的 II 型角蛋白簇有联系（1993）在 KRT5 中发现了杂合突变。该疾病与外显子 7 内的 T 到 C 转变（CTG 到 CCG）相关，导致密码子 462（L462P）处的亮氨酸被脯氨酸取代。取代的亮氨酸是一种在角蛋白 5 多肽羧基末端区域的高度保守片段中的 8 种不同人类角蛋白中保持不变的亮氨酸。

.0003 大疱性表皮松解症 2C，局部
KRT5，ILE161SER

在患有局部 EBS 的 2 个不相关家庭的受影响成员中（EBS2C；619594），Chan 等人（1993）在 2 个 K5 等位基因中的 1 个的密码子 161 的第二个碱基位置发现了杂合的 T 到 G 颠换，导致丝氨酸取代异亮氨酸（I161S）。连锁分析将该缺陷对应到 12q11-q13。埃利希等人（1995）在 13 例 Weber-Cockayne 型单纯性 EB 病例中的 6 例中发现了相同的突变。这种突变的高频率表明要么是热点效应，要么是奠基者效应。

普芬德纳等人（2005）在一名手脚起水泡的患者中发现了杂合 I161S 突变。患者受影响的母亲携带相同的突变。

.0004 大疱性表皮松解症 2C，局部
KRT5，MET327THR

在患有局部 EBS（EBS2C; 619594）的家庭的 3 代受影响成员中，Chan 等人（1994）在 KRT5 中发现了一个杂合的 met327-to-thr（M327T）突变。该突变与疾病共分离，位于非螺旋接头片段 L1-2 中，并扰乱了 keratin-5 与其伴侣组装成 10 nm 细丝的能力。

汉弗莱斯等人（1996）在一个患有局限性 EBS 的爱尔兰 6 代大家族（TCDM）的受影响成员中发现了杂合 M327T 突变。

.0005 大疱性表皮松解症 2C，局部
KRT5，ASN329LYS

陈等人（1994）在一个有 2 代成员受影响的家庭中发现 KRT5 基因中的杂合 N329K 突变是局部 EBS（EBS2C; 619594）的原因。与 M327T 突变（148040.0004）一样，它位于角蛋白 5 的非螺旋接头片段 L1-2 中，并扰乱角蛋白 5 与其伴侣组装成 10 nm 细丝的能力。

.0006 大疱性表皮松解症 2B，广义中间
KRT5，LYS173ASN

在一个患有常染色体显性遗传性中间型 EBS（EBS2B；619588）的家族中，Stephens 等人（1995）证明了一种突变，预计会导致进化上保守的赖氨酸被天冬酰胺残基（K173N）取代。与之前位于角蛋白结构域 1A 起始片段内的杂合突变不同，K173N 杂合性不会导致严重疾病或角蛋白丝聚集。一名家庭成员的 K173N 等位基因是纯合的，她从受影响的表亲父母那里继承了该基因。尽管在中间丝（IF）形成过程中缺乏正常的角蛋白5分子和可与角蛋白14异二聚化的异常分子的有效加倍，但在临床严重程度或超微结构组织方面与杂合子没有显着差异。纯合个体的角蛋白 IF 细胞骨架。这些数据表明 K173N 突变表现为完全显性等位基因。研究结果还表明，有限数量的异常角蛋白分子足以损害细胞骨架功能并引起表皮脆性和起泡。

.0007 大疱性表皮松解症 2C，局部
KRT5，ASN193LYS

Humphries 等人在患有局部 EBS（EBS2C; 619594）的一个第四代爱尔兰大家庭（TCDN）的受影响成员中（1996）在 KRT5 基因中发现了一个杂合突变，导致 asn193 到 lys（N193K）的取代。

.0008 单纯性大疱性表皮松解症 2A，广义重度
KRT5，LEU174PHE

Nomura 等人在一位患有 Dowling-Meara 型单纯性大疱性表皮松解症（EBS2A; 619555）的日本患者中（1996）在 KRT5 基因中发现了一个从头杂合的 C 到 T 的转变，导致螺旋起始肽内高度保守的 1A 区域发生 leu174 到 phe（L174F）的取代。在 40 名健康且无血缘关系的日本对照组中未发现这种突变。

.0009 大疱性表皮松解症 2F，带斑驳色素
KRT5、PRO25LEU

在 2 个不相关的伴有斑驳色素沉着的单纯性大疱性表皮松解症家族中（EBS2F; 131960），其中一个最初由 Fischer 和 Gedde-Dahl（1979）、Uttam 等人描述（1996）在 KRT5 基因的碱基位置 71 处发现杂合性 C 到 T 的转换，导致 P24L 取代。突变发生在角蛋白5的V1结构域；先前在 EBS 中报道的 K5 或 K14（148066）突变位于中央螺旋杆结构域，并倾向于在高度保守的螺旋边界肽或非螺旋 L12 连接结构域处聚集。欧文等人（1997）在一名 6 岁男孩的散发病例中发现了相同的突变，该男孩表现出肢端水泡、四肢斑驳色素沉着以及主要影响脚底的点状角化过度。作者推测，这种突变的复发可能与它发生在 CpG 位点有关。尽管这种突变可能解释了表皮松解症，但斑驳色素沉着的原因仍然不清楚。

穆格等人（1999）指出，在他们发表报告时，KRT5 基因的 P24L 突变是 EBS-MP 患者中发现的唯一突变。穆格等人（1999）描述了一名散发患者和一个家庭，其中有一名受影响的 6 岁女孩、她的母亲和姨妈；他们全部都有 P24L 突变。6岁女孩出生时脸颊和上唇上方出现红斑并伴有毛细血管扩张。从 6 个月大起，轻微创伤后每天都会出现水泡，主要出现在四肢远端。伤口愈合了，没有留下疤痕。随着时间的推移，起泡的可能性大大降低。然而，在使用胶带的地方，她的皮肤仍然脆弱。色素沉着过度的斑点是从婴儿时期就出现的，之前没有出现水泡。母亲从婴儿期起就有轻微的水泡（总是局限于脚部）和斑驳的色素沉着。

欧文等人（2001）报告了另外 2 个家族中的 KRT5 pro25-to-leu 突变，这两个家族最初都是由 Boss 等人描述的（1981），将具有该突变的 EBS-MP 亲属总数增加到 7。根据 Lersch 等人建议的编号，该突变先前被报道为 PRO24LEU（1989），它忽略了最初的蛋氨酸。所有其他 KRT5 突变均根据 GenBank M21389 进行编号，其中包括蛋氨酸。欧文等人（2001）建议在未来的报告中使用 P25L 名称。

Shurman 等人发现，一名墨西哥父亲、他的 5 个受影响的孩子和一名芬兰妇女都表现出 EBS 并伴有斑驳的色素沉着（2006）鉴定了 KRT5 基因中反复出现的 P25L 突变的杂合性。作者指出，这是第一例报道的西班牙裔或芬兰裔 EBSMP 患者，并表示这强烈反驳了 EBSMP 中这种突变的创始人效应。

格拉斯-博纳等人（2010）在患有 EBS-MP 的第 4 代匈牙利血统的受影响成员中发现了杂合 P25L 突变。受影响成员有10人，其中5人死亡。所有患者在儿童时期均出现局部起泡和皮肤脆弱，随后在青春期和成年期出现褐色、雀斑状斑驳色素沉着以及躯干和/或四肢色素沉着不足。两名患者还患有指甲营养不良。在该家族中，P25L 突变与 gly138-to-glu（G138E）多态性分离。

.0010 大疱性表皮松解症 2B，广义中级
KRT5，VAL7ALA

在一个具有常染色体显性遗传性大疱性表皮松解症（EBS2B；619588）中间变异的家族中，Galligan 等人（1998）在受影响的个体中发现 KRT5 密码子 323 中存在杂合性 T 到 C 的转变，导致 L12 接头结构域内的第七个残基被缬氨酸替换为丙氨酸。该位置的缬氨酸在所有 II 型角蛋白以及其他中间丝亚基中绝对保守，这表明该残基对丝的完整性做出了重要贡献。二级结构分析表明，该位置的丙氨酸显着降低了 L12 结构域的疏水性和 β-折叠性质。

.0011 单纯性大疱性表皮松解症 2A，广义重度
KRT5，IVS1DS，GA，+1

在患有 Dowling-Meara EBS（EBS2A; 619555）的法国大家庭的受影响成员中，Rugg 等人（1999）在 KRT5 内含子 1 的共有 GT 供体剪接位点的 +1 位置鉴定出杂合的 G 到 A 的转变。该突变导致使用位于正常供体剪接位点上游 66 个核苷酸的外显子 GT 隐性供体剪接位点。相应的肽缺失包括H1头结构域的最后5个氨基酸和1A杆结构域保守的N末端的前17个氨基酸，包括前2个七肽重复序列和螺旋起始肽。由于去除区域的功能重要性，数据强烈表明缩短的角蛋白多肽可以以显性方式损害角蛋白丝组装并导致Dowling-Meara型EBS。

.0012 单纯性大疱性表皮松解症 2A，广义重度
KRT5，SER181PRO

Shemanko 等人发现，一名没有皮肤病家族史的 5 岁女孩在出生后数小时内就出现皮肤和口腔粘膜大面积起泡，随后出现声音嘶哑的哭声（2000）在密码子 181 的第二个核苷酸位置检测到杂合从头 T 到 C 的转变，导致 Ser 到 Pro 氨基酸变化（ser181 到 pro；S181P）。角蛋白 5 螺旋起始基序中第 181 位的丝氨酸是角蛋白和其他中间丝蛋白中高度保守的氨基酸。尽管声音嘶哑并不是 Dowling-Meara 单纯性大疱性表皮松解症（EBS2A; 619555）的一个有据可查的特征，但该患者和另一位患者（参见 148066.0003）证明，声音嘶哑并不一定表明预后不良。

.0013 大疱性表皮松解症 2C，局部
KRT5，1-BP DEL，1635G

斯普雷彻等人（2003）报道了一名 25 岁德系犹太裔男性，其最初的临床表现、病变皮肤的结构异常和病程与非常轻微的局限性 EBS 一致（EBS2C; 619594）。对K5基因的完整编码序列的DNA序列分析公开了外显子9中K5的ATG起始密码子下游位置1635处的杂合鸟嘌呤缺失（1635delG）。该突变在突变位点下游引入了移码和延迟终止密码子 80 个氨基酸。预计该缺失会导致携带延长尾部结构域的异常 K5 蛋白的翻译。

.0014 大疱性表皮松解症 2B，广义中级
KRT5，VAL186LEU

在一个诊断为 Koebner 型单纯性大疱性表皮松解症（EBS2B; 619588）的家庭中，Liovic 等人（2001）发现了一种新的 K5 突变，即 val186 突变为 leu（V186L），该突变在 1A 螺旋的第 18 位产生保守氨基酸变化。突变位置的表型出乎意料地严重，位于共有螺旋起始基序突变热点之外，并且该位置的其他突变仅与 Weber-Cockayne（轻度）单纯性大疱性表皮松解症（131800）相关。研究了培养细胞中的 De novo K5/K14（148066）（突变型和野生型）细丝组装，以确定该突变对细丝聚合和稳定性的影响。为了可视化这种突变的结构影响并将其与引起轻度疾病的类似突变进行比较，Liovic 等人（2001）生成了 K5/K14 线圈 1A 区域的计算机模型。结果显示遗传、细胞培养和分子建模数据之间具有高度一致性，这表明即使是保守取代也可能导致结构蛋白严重功能障碍，具体取决于所涉及氨基酸的大小和结构。

.0015 单纯性大疱性表皮松解症 2A，广义严重
KRT5，GLU477TER

Muller 等人在一位 38 岁的德国女性中，患有单纯性大疱性表皮松解症，Dowling-Meara 型（EBS2A；619555），伴有严重的掌跖角化病（1999）在 KRT5 基因中发现杂合从头 1429G-T 颠换，预测 KLLEGE 基序的最后一个谷氨酸残基处有 glu477-to-ter（E477X）取代。小时候，患者在开始走路之前就出现了严重的掌跖角化过度。随着年龄的增长，她的症状有所改善。患者未受影响的父母、2个姐妹和儿子没有携带该突变。

.0016 大疱性表皮松解症 2B，广义中级
KRT5，LYS472TER

利文斯顿等人（2001）报道了一名单纯性大疱性表皮松解症患者，患有严重的掌跖角化症，潜在红斑呈“手套和莫卡辛”分布，手指活动范围有限。临床、组织学和超微结构特征与全身 EBS、Koebner 亚型（EBS2B; 619588）的诊断一致。该患者的 KRT5 基因中有一个新的单碱基替换 1414A-T，将氨基酸 472 处的赖氨酸残基更改为无义密码子（K472X）。这一变化预示着截短的 keratin-5 的合成，缺失 119 个氨基酸，包括整个尾部结构域和中央杆 2B 结构域羧基末端高度保守的 KLLEGE 基序。通过患者皮肤提取物的一维和二维蛋白质印迹记录了改变的角蛋白 5 的表达、K472X 等位基因产物的预测质量和 pI。对患者的非角化过度皮肤进行超微结构分析，发现基底角质形成细胞在基底膜附近具有致密且不规则的角蛋白丝。用携带 K472X 无义突变的 cDNA 转染的角质形成细胞过度表达截短的 keratin-5，并显示出杂乱且塌陷的角蛋白丝细胞骨架。这是第二例报告有 KLLEGE 基序提前终止突变的单纯性大疱性表皮松解症患者（见 148040.0015）。两名患者均出现严重的掌跖角化过度，提示角蛋白5尾部结构域可能在掌跖组织中具有重要功能。

.0017 单纯性大疱性表皮松解症 2E，伴有游走性环状红斑
单纯性大疱性表皮松解症 2F，伴有斑驳色素沉着，包括
KRT5、1-BP DEL、1649G

EBS 伴游走性环状红斑

Gu 等人在一名患有单纯性大疱性表皮松解症并伴有游走性环状红斑的日本女孩（EBS2E; 609352）和一个无关的 3 代韩国家庭的 3 名受影响成员（一名女孩、她的母亲和她的叔叔）中进行了研究（2003）鉴定了 KRT5 基因外显子 9 中涉及 V2 结构域的缺失突变（1649delG）的杂合性，并预测会导致移码，从而延迟终止密码子并导致蛋白质比野生型长 35 个氨基酸。这些患者的表型比 EBS Dowling-Meara 的严重程度轻，有不寻常的游走性环状红斑，红斑区域有多个水疱。两名患者的病变均愈合，没有留下疤痕，但有棕色色素沉着。韩国女孩的母亲在躯干和四肢上普遍出现色素减退和色素沉着过度的斑块，但这些区域仅偶尔出现小水泡。该家族中所有受影响的成年人都有相似的色素变化。这名日本女孩的突变被认为是从头出现的，因为没有其他受影响的家庭成员，而且她父母的血液样本中也没有发现这种突变。

Gu等人先前报道的日本家庭中出生了一名患有EBS的妹妹（2003），并被发现与她的姐姐 Nagao-Watanabe 等人具有相同的 1649delG 突变（2004）重新研究了突变的家族分离，并从毛球和口腔细胞样本中鉴定了母亲 DNA 缺失的杂合性。对母亲的病史进行更仔细的检查后发现，她在童年时期就患有迁移性环状色素沉着，Nagao-Watanabe 等人（2004）得出的结论是，这代表了母体体细胞和种系嵌合。

Kumagai 等人在一名患有 EBS 并伴有游走性环状红斑的 3 岁日本女孩中（2017）鉴定了 KRT5 基因中 c.1649delG 突变的杂合性。作者指出，游走性环状红斑出现在婴儿期并自行消退，随后患者出现斑驳色素沉着。

EBS 斑驳色素沉着

Horiguchi 等人在患有单纯性大疱性表皮松解症并伴有斑驳色素沉着的日本家庭的 2 名受影响成员中（EBS2F；131960）（2005）检测到 KRT5 基因外显子 9 中 1 个碱基对缺失（c.1649delG）的杂合性，导致蛋白质的 C 末端结构域被富含丙氨酸和脯氨酸残基的 76 个氨基酸的异常序列取代比野生型长 35 个氨基酸。堀口等人。Gu 等人（2005）指出，这种突变先前已在患有游走性环状红斑（EBS2E; 609352）的 EBS 患者中被发现（2003）。

Tang 等人在 2 名患有斑驳色素沉着 EBS（EBS2F）的中国同胞及其受影响的母亲中进行了研究（2009）检测到 KRT5 中 c.1649delG 突变的杂合性，导致蛋白质（Gly550AlafsTer77）发生移码和延伸。

Geller 等人在一名表现出 EBS 并伴有斑驳色素沉着（EBS2F；131960）的女婴中（2013）鉴定了 KRT5 基因中 c.1649delG 突变的杂合性。

.0018 道林-德戈斯病 1
KRT5，1-BP DUP，418A

Biltz 和 Kiessling（1988）以及 Milde 等人描述了 2 个患有 Dowling-Degos 病（DDD1; 179850）的德国家系（1994），贝茨等人（2006）证明了 KRT5 基因（418dupA）中存在单个腺嘌呤碱基插入。该突变预计会导致密码子 178（Ile140AsnfsTer39）处的移码和翻译过早终止。单倍型和 SNP 分析显示，该突变出现在两个家族的相同遗传背景下，表明有共同的祖先。贝茨等人（2006）还对8名不属于原始谱系的患者进行了KRT5基因突变分析。在 8 名筛查患者中，有 5 名也发现了移码突变。对突变周围其他标记的基因分型表明，结果与所有受影响个体存在共同祖先相一致。米尔德等人（1994）将他们报告的家庭中的这种疾病描述为 Dowling-Degos-Kitamura 病。

Hanneken 等人在 5 名不相关的 Dowling-Degos 病患者中，在组织病理学上也表现出棘层松解症（2010）鉴定了 418dupA 突变的杂合性；该重复也存在于其中 1 位先证者的 4 名临床受影响的家庭成员中。Betz 等人先前发现 3 名 DDD1 患者携带 KRT5 418dupA 突变，对组织病理学结果进行回顾（2006）揭示了所有 3 名患者的活检标本中的棘层松解变化。

.0019 道林-德戈斯病 1
KRT5，SER5TER

在 Braun-Falco 和 Ring（2003）报道的一名患有 Dowling-Degos 病（DDD1; 179850）的患者中，Betz 等人（2006）发现杂合无义突变导致提前终止密码子（14C-A; S5X）。

.0020 大疱性表皮松解症 2C，局部
KRT5，GLU170LYS

安川等人（2002）描述了一个患有 EBS 和 KRT5 基因 2 个突变的日本家族，导致表型变异。手掌和足底出现水泡并被诊断为 EBS Weber-Cockayne 型（EBS2C; 619594）的个体，其外显子 1 中的 G 至 A 转变为杂合子，导致 glu170 至 lys（ E170K）取代 1A 杆结构域的高度保守的螺旋起始肽序列。一名具有全身性水疱典型表型的个体，被诊断为 EBS Koebner 型（参见 EBS2B，619588），其 E170K 突变和 KRT5 外显子 7 中的 G 到 A 转变为复合杂合子，导致2B 结构域中的 glu418-to-lys（E418K; 148040.0021）替换，即所谓的“断断续续”区域，即七肽重复子结构中的中断。两个未受影响的家族成员对于 E418K 取代是杂合的，这意味着它在孤立时不具有致病性。100 个对照等位基因中均未发现突变。体外功能表达研究表明，转染任一突变的细胞会形成小球状丝状聚集体，表明角蛋白网络遭到破坏，尽管 E170K 突变的效果更为明显。两种突变蛋白的表达都加剧了聚集，并导致比单独任何一种蛋白都明显更多的破坏。这些发现与在该家族中观察到的显着表型和基因型变异一致。

E170K 纯合性

奥达克等人（2011）报道了一个具有 KRT5 基因 E170K 突变的临床异质性 EBS 家族。先证者是一名 10 岁女孩，被诊断为 EBS Koebner 型，全身起水泡，皮肤脆弱，但随着年龄的增长，情况有所改善。她被发现具有 E170K 突变纯合子。她的父母均携带 E170K 杂合突变，从青少年时期起，由于频繁行走，脚底就出现了水泡；他们被诊断患有局部 EBS。奥达克等人（2011）得出的结论是，KRT5 E170K 突变单独引起轻度表型，并表现出与“部分显性”现象一致的基因剂量效应。奥达克等人（2011）指出，KRT14 突变 M119I（148066.0010）也报告了部分显性。

Gonzalez-Cantero 等人报道的该家族的先证者（2017）是一名 7 岁女孩，她出生时手掌、脚底和其他容易受伤的部位出现水泡和糜烂。她的 E170K 突变是纯合的。她的父母是该突变的杂合子，具有“仅指甲”表型，没有水泡或糜烂，但脚趾甲轻度营养不良、小甲和第二个脚趾的指甲板增厚，以及大脚趾甲水平起皱。冈萨雷斯-坎特罗等人（2017）指出 E170K 突变表现出“部分显性”。

瓦希德内扎德等人（2019）报告称，一名 32 岁的女性来自库尔德族伊朗血统的近亲家庭（家庭 1），她在出生几天后发现因创伤引起的水泡和糜烂。她的 E170K 突变是纯合的。尽管她的父母是该突变的杂合子，被描述为“临床上未受影响”，但他们在剧烈和长时间行走后发现脚部出现轻微水泡，并且在电子显微镜下显示基底角质形成细胞中的中间丝组装受到干扰。

.0021 大疱性表皮松解症 2C，局部化，
KRT5、GLU418LYS修饰剂

Yasukawa 等人在一名患有单纯性大疱性表皮松解症（EBS）的日本男子中发现，这种情况比他的其他家庭成员更严重（2002）检测到 KRT5（148040.0020）中的 E170K 突变和 glu418-to-lys（E418K）突变的复合杂合性，该突变由外显子 7 中的 G 到 A 转换引起。E418K 替换发生在角蛋白的 2B 结构域中-5，即所谓的“断断续续”区域，七肽重复子结构中的中断。单独携带 E418K 突变的家庭成员未受影响，这意味着该突变单独并不致病。在 100 名对照个体中未发现 E418K 突变。

.0022 单纯性大疱性表皮松解症 2D，广义严重，常染色体隐性
KRT5，1-BP DEL，817G

Tryon 等人在一名患有严重常染色体隐性遗传 EBS（EBS2D; 619599）的 2 岁男孩中（2019）检测到 KRT5 基因中 c.817delG 缺失的纯合性，导致 1B 结构域中的蛋白质（val273-toter，V273X）过早终止。未受影响的父母和兄弟是该突变的杂合子。患者全层皮肤活检的免疫荧光染色显示胶原蛋白 VII（参见 120120）和 XVII（113811）以及层粘连蛋白 A3（600805）、B3（150310）和 C2（150292）染色正常。然而，表皮很薄，角蛋白-5 和 -14 染色不连续稀疏（148066）。免疫电子显微镜显示基底角质形成细胞的细胞质内容物紊乱，并且大部分中间丝缺失。患者于 26 个月大时死亡。

.0023 单纯型大疱性表皮松解症 2D，广义中间型，常染色体隐性
KRT5，ASP158ASN

Vahidnezhad 等人在一名 4 岁男孩（患者 2）中发现，该男孩从出生起就出现全身皮肤起泡（EBS2D；619599）（2019）检测到 KRT5 基因中 c.472G-A 转换（c.472G-A, NM_000424.4）的纯合性，导致 asp158 到 asn 取代（D158N）。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。ExAC、1000 Genomes 或 gnomAD 数据库中不存在该变体。患者皮肤中的 Keratin-5 和 -14（148066）染色显示标签不规则。

.0024 单纯性大疱性表皮松解症 2D，广义严重，常染色体隐性
KRT5，IVS7，GA，-1

Vahidnezhad 等人在一名患有严重单纯性大疱性表皮松解症（EBS2D; 619599）的女婴（患者 3）中于 4 周龄时死亡（2019）鉴定了 KRT5 基因内含子 7 受体剪接位点处的 c.1440-1G-A 转换（c.1440-1G-A, NM_000424.4）的纯合性。患者皮肤的免疫荧光染色显示完全不存在角蛋白-5。未受影响的父母是杂合突变，在 ExAC、1000 Genomes 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0025 单纯性大疱性表皮松解症 2A，广义重度
KRT5，GLU477LYS

Sathishkumar 等人对 33 名患有全身性严重 EBS 的新生儿进行了研究，这些新生儿在 15 年的时间里向英国国家卫生服务中心报告并接受了基因分析（2016）鉴定了 7 名患者（EBS2A; 619555），他们在 KRT5 基因的外显子 7 中存在 c.1429G-A 转变杂合子，导致 KLLEGE 基序中的第二个谷氨酸被 glu477 替换为 lys（E477K），这是所有中间丝蛋白中进化上最保守的基序。其中五个孩子在婴儿期就夭折了。其中 6 名儿童重新出现了 E477K 变异；其中一名已故婴儿的一位受影响的母亲也携带该变异病毒。作者指出，之前曾在 10 例全身性严重 EBS 病例中报告过 E477K 变异，但临床信息有限，且未报告死亡率数据。作者认为，E477K 变异可能导致严重且可能致命的全身性严重 EBS，并指出，如果一些受影响的新生儿在进行基因研究之前死亡并且突变从头发生，幸存者的比例可能会过高。

拉勒等人（2019）从美国、意大利、德国、芬兰和智利的国家或地方大疱性表皮松解症数据库中确定了 6 名儿童，其中桑格测序揭示了 c.1429G-A 转变的杂合性（c.1429G-A, NM_000424 .3）导致 KRT5 基因中的 E477K 取代。所有人都受到严重影响，其中 1 名婴儿死亡。在 5 名患者中，突变被证明是从头产生的；第六名患者的父母尚未进行遗传分析。幸存的儿童形成了一种独特的网状皮肤图案，作者认为这可能具有特征性；他们指出，这与 EBS 中观察到的斑驳色素沉着（EBS2F；131960）不同。

.0026 单纯性大疱性表皮松解症 2E，伴游走性环状红斑
KRT5，4-BP DEL，1638CATG

Kumagai 等人在一名患有 EBS 并伴有游走性环状红斑（EBS2E; 609352）的 3 岁日本男孩（家庭 1）中（2017）鉴定了 KRT5 基因中 4 bp 缺失（c.1638_1641delCATG）的杂合性，导致预计会导致 C 端 44 个氨基酸缺失的移码，并添加了 78 个残基的移码肽。作者指出，C 端 76 个氨基酸与反复出现的 c.1649delG 突变（148040.0017）产生的移码肽相同。在他受影响的父亲和祖母中也发现了这种突变。所有受影响的个体在婴儿期都有游走性环状红斑，但随后出现斑驳色素沉着。

.0027 单纯性大疱性表皮松解症 2E，伴游走性环状红斑
KRT5，12-BP DEL，NT1321

在一名患有 EBS 并伴有游走性环状红斑（EBS2E; 609352）的 9 岁韩国男孩中，Lee 等人（2018）鉴定了 KRT5 基因外显子 7 中从头框内 12 bp 缺失（c.1321_1332del12）的杂合性，导致 2B 结构域中 3 个氨基酸（Lys441_Gln444del）缺失。在他未受影响的父母或公共变异数据库中没有发现这种突变。与之前报道的 EBS2E 患者不同，先证者直到 9 岁时才出现游走性环状红斑。

.0028 单纯性大疱性表皮松解症 2E，伴游走性环状红斑
KRT5，1-BP DEL，1650C

在一名 2.5 岁土耳其男孩中，Yalici-Armagan 等人患有 EBS 并伴有游走性环状红斑（EBS2E; 609352）（2020）鉴定出 KRT5 基因外显子 9 中 1 bp 缺失（c.1650delC）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Gly550Terfs）。他受影响的母亲的突变是杂合的，公共变异数据库中没有发现这种突变。他的 KRT5 中的 D197E 取代也是杂合子，而他未受影响的父亲是纯合子；这种变异被认为是非致病性的。