自身免疫性淋巴增殖综合征，III 型； ALPS3

免疫缺陷，常见变量，9，以前；CVID9，前

III 型自身免疫性淋巴组织增生综合征（ALPS3）是由染色体 3p21 上的 PRKCD 基因（176977）纯合突变引起的。

▼ 说明

III 型自身免疫性淋巴增殖综合征是一种免疫失调的常染色体隐性遗传疾病。表型是可变的，但大多数患者具有与可变自身免疫表现相关的显着淋巴结肿大。有些患者可能会出现反复感染。淋巴细胞积聚是细胞凋亡受损和过度增殖共同作用的结果（奥利维拉总结，2013）。

有关 ALPS 遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 601859。

▼ 临床特征

萨尔泽等人（2013）报道了一名土耳其近亲父母所生的 12 岁男孩患有原发性免疫缺陷综合征，其特征是 B 细胞缺陷和严重的自身免疫。从出生第一年开始，他就出现了涉及大多数系统（呼吸系统、泌尿系统、胃肠道）的反复感染。15 个月大时，他患上了自身免疫性肾病综合征；肾活检显示膜性肾小球肾炎，伴有 IgG 和补体成分沉积。3岁时，他出现肝脾肿大和全身淋巴结肿大，伴有低度疱疹病毒血症。其他自身免疫特征包括多软骨炎和抗磷脂综合征，伴有抗核、抗 dsDNA 和抗心磷脂 IgG 抗体。他在 4 岁时接受了 IV IgG 治疗，这导致感染减少，并接受了抗 CD20 治疗，但自身抗体仍然存在。初始免疫学检查显示 IgG 较低，而 IgA 和 IgM 增加。CVID 的正式标准（包括至少 2 类 Ig 水平降低）未得到满足，但表型与 CVID 样疾病一致。B 细胞研究显示 CD19+ B 细胞减少、记忆 B 细胞减少、CD21（低）B 细胞增加。T 细胞研究显示增殖反应轻度下降。患者的父亲在40岁时患有白塞病和轻度自身免疫性甲状腺炎，而他的母亲则没有症状。Oliveira（2013）指出 Salzer 等人报告的患者（2013）患有一种类似于 ALPS 的自身免疫性淋巴增殖性疾病，但不符合正式的诊断标准。使用低剂量类固醇和免疫抑制剂吗替麦考酚酯治疗使该患者的疾病得到了良好的控制。

安德烈等人（2007）报道了 3 名欧洲血统近亲父母出生的同胞患有儿童期发病的自身炎症性疾病。受影响最严重的儿童在 3 岁时出现淋巴组织增生综合征，伴有淋巴结肿大和肝脾肿大。她患有严重的溶血性贫血，后来发展为特发性血小板减少性紫癜。她还出现类似系统性红斑狼疮（SLE；152700）的表现，例如皮肤红斑和肾小球肾炎关节痛。实验室研究显示红细胞沉降率增加、高丙种球蛋白血症和自身抗体。B 细胞增加，但未检测到 α/β、CD4-/CD8- T 细胞。这种情况需要强有力的免疫抑制治疗。该患者的姐姐和弟弟分别在 10 岁和 6 岁时就诊，出现 SLE 特征，包括皮疹、关节炎和肾小球肾炎，但没有明显的淋巴细胞增殖性疾病。患者淋巴细胞的体外检测显示，激活诱导的细胞凋亡受损，与抗凋亡因子 BCL2A1 水平升高相关（601056）。在对安德烈等人报告的患者进行的随访中（2007），贝洛特等人（2013）指出，尽管其中有 1 人在 13 岁时死于感染性休克，但没有人表现出早发性免疫缺陷的特征。患者的未成熟 B 细胞数量增加，而记忆 B 细胞数量减少。1 名患者的 B 细胞对刺激表现出过度增殖反应，突变淋巴细胞对钙依赖性细胞凋亡具有抵抗力。

库恩等人（2013）报道了一名西班牙裔男孩在儿童早期患有复发性鼻窦炎和中耳炎，并伴有全身淋巴结肿大、肝脾肿大和反复发烧。他还出现面部皮疹和红斑，但没有肾脏疾病。实验室研究显示多种非特异性自身抗体、高丙种球蛋白血症、红细胞沉降率和 C 反应蛋白增加以及 B 细胞淋巴细胞增多，且大多数细胞表达不成熟标记 CD5（153340）；类别转换记忆 B 细胞减少。培养的 B 细胞显示 IL10 分泌增加（124092）。NK 细胞显示出功能受损。患者对免疫抑制治疗反应良好。患者 B 细胞数量增加，并在刺激后表现出过度增殖；T细胞没有表现出增殖率增加。

尼胡斯等人（2021）描述了来自 10 个无关家庭的 17 名 ALPS3 患者。其中 15 名患者在 10 岁之前出现临床表现，并有肝脾肿大和系统性红斑狼疮（SLE）的特征，包括光过敏、颧骨皮疹、脱发和口腔溃疡。4名患者患有血管炎和肾小球肾炎，6名患者患有自身免疫性溶血性贫血。大多数患者有 B 细胞淋巴增殖、自身反应性抗核抗体和/或抗双链 DNA 抗体升高。患者队列中的复发性感染包括 4 例在接受卡介苗接种后出现卡介苗相关疾病、6 例复发性肺炎、6 例复发性胃肠炎和 4 例复发性耳部感染。5名患者患有病毒感染，大部分是由疱疹病毒引起的。

▼ 遗传

Salzer 等人报道的家庭中免疫失调的遗传模式（2013）和安德烈等人（2007）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Salzer 等人在 ALPS3 患者中进行了研究（2013）鉴定了 PRKCD 基因中的纯合剪接位点突变（176977.0001）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。蛋白质印迹分析显示患者细胞中 PRKCD 蛋白不表达，而杂合子父亲的细胞中表达减少。患者细胞表现出 PRKCD 下游靶标 MARCKS（177061）的磷酸化缺陷，以及刺激后 IL6（147620）产量增加。遗传分析还揭示了患者及其父亲的 CTLA4 基因（123890.0001）中存在杂合变异（rs231775），鉴于其与自身免疫性疾病的相关性，该变异可能起到了疾病调节作用。

3 名同胞患有 ALPS3，最初由 Andre 等人报道（2007），贝洛特等人（2013）鉴定了 PRKCD 基因中的纯合错义突变（G510S; 176977.0002）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的。

Kuehn 等人在一名患有 ALPS3 的西班牙裔男孩中进行了研究（2013）鉴定了 PRKCD 基因中的纯合错义突变（R614W; 176977.0003）。蛋白质印迹分析显示患者细胞中突变蛋白表达水平较低，免疫组织化学研究显示患者淋巴结中不存在蛋白表达。在对照 B 细胞中通过 siRNA 敲低 PRKCD 会导致 B 细胞增殖增加，但 T 细胞增殖不增加。

尼胡斯等人（2021）描述了来自 10 个不相关家庭的 17 名患者的细胞表型，这些患者具有 PRKCD 基因双等位基因突变，其中来自 3 个家庭的 5 名患者是新报告的（参见 176977.0004-176977.0006）。在 8 名患者中研究了 EBV 转化的 B 细胞，所有细胞均表现出 PMA 诱导的细胞凋亡缺陷，表明 PRKCD 功能丧失。所有患者 EBV 转化的 B 细胞在 PMA 刺激后细胞内超氧化物的产生也减少，表明 NADPH 氧化酶活性受损。对患者队列中的吞噬细胞（包括中性粒细胞和单核细胞）的进一步研究也表明，PMA 刺激后 NADPH 氧化酶活性受损，并且中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成受损。

▼ 动物模型

PRKCD 参与 B 细胞信号传导以及多种细胞类型的生长、凋亡和分化的调节。Prkcd 在正常小鼠淋巴器官、大脑和肠道的 B 和 T 淋巴细胞中含量最高。Miyamoto 等人通过培育 Prkcd 基因遭到破坏的小鼠（2002）观察到小鼠的存活期长达 1 年，但容易患自身免疫性疾病，淋巴结肿大，脾脏含有许多生发中心。流式细胞分析显示骨髓来源的 B 细胞数量增加，但 CD5+ B 细胞或 T 细胞没有变化。将 B 细胞转移到 Rag1（179615） -/- 小鼠中，在接受 Prkcd -/- 细胞的小鼠中产生了更多数量的脾 B 细胞和生发中心。Prkcd 缺陷的 B 细胞也比野生型小鼠的 B 细胞表现出更强的增殖反应。RT-PCR 分析检测到突变型 B 细胞中的 IL6（147620）水平高于野生型 B 细胞，但未检测到其他细胞因子。EMSA 分析显示 NFIL6（CEBPB; 189965）的 DNA 结合活性增加，但 NFKB 则没有。Prkcd 缺陷小鼠的血清 IgG1 和 IgA 浓度较高，但其他同种型则不然。虽然宫本等人（2002）没有检测到抗核抗体，但他们确实在老年突变小鼠中观察到高水平的主要针对染色质的 IgG 抗体。组织学分析显示肾小球肾炎的证据，伴有 IgG 和补体成分 C3 的沉积。宫本等人（2002）指出，B 细胞受体的交联会导致 Prkcb（176970）和 Prkcd 的激活，但缺乏这些酶的小鼠的增殖分别减少和增强，可能允许对免疫反应进行精细调节。