RAN 结合蛋白 2； RANBP2

NUP358

HGNC 批准的基因符号：RANBP2

细胞遗传学位置：2q13 基因组坐标（GRCh38）：2:108,719,482-109,842,301（来自 NCBI）

▼ 说明

RANBP2 是核孔复合体的一个组成部分，在促进蛋白质输入和输出、蛋白质货物的苏酰化、细胞内转移和能量维持方面发挥着作用（Neilson 等，2009）。

▼ 克隆与表达

Yokoyama 等人通过以 RAN（601179） 作为诱饵的 2 混合筛选（1995） 克隆了 RANBP2，它编码一个由 3,224 个氨基酸组成的非常大的蛋白质，该蛋白质免疫定位于核孔复合物。该蛋白具有 N 端 700 个残基的富含亮氨酸结构域（LRD）、4 个与 RANBP1（601180） 相同的基序、8 个锌指基序以及一个与亲环蛋白（123840） 相关的 C 端。作者表明，针对 RANBP2 的抗体可抑制核输入。RAN 是 RAS 超家族的一种小型 GTP 结合蛋白（参见 190020），与核膜相关，被认为通过与其他蛋白质的相互作用来控制多种细胞功能（Yokoyama 等人，1995）。贝多等人（1995） 描述了一个几乎相同的部分 cDNA，其中包含约 150 个残基的基序，可稳定 RAN 的 GTP 结合状态。该结构域的突变显着减少了 RAN 结合。该基因也称为 NUP358（Wu 等，1995）。

▼ 基因功能

皮克勒等人（2002） 表明核孔蛋白 RANBP2 具有 SUMO1（601912） E3 样活性。RANBP2 直接与 E2 酶 UBC9（601661） 相互作用，并强烈增强 SUMO1 从 UBC9 到 SUMO1 靶标 SP100（604585） 的转移。E3 样活性包含在 RANBP2 的 33 kD 结构域内，该结构域缺乏环指基序，并且与 PIAS（参见 603566）家族蛋白不同。这些发现将苏酰化置于核孔复合物的细胞质丝上，并表明至少对于某些底物而言，修饰和核输入是相关事件。

卡斯塔格内特等人（2003） 提供了 RPGRIP1（605446） 在体内与有限无长突神经元核边缘和转化的小鼠感光细胞系 661W 中的 RANBP2 关联的证据。他们的数据暗示 RANBP2 在神经视网膜病发病机制中的作用，并作为介导核细胞质 RPGRIP1 亚型及其与无长突和 661W 神经元中其他伙伴的相互作用的对接站。

阿斯拉努科夫等人（2006） 证明 RANBP2 在体外和体内相关，并通过其富含亮氨酸的结构域与 COX11（603648） 和 HKI（142600） 共定位。RANBP2 对 COX11 的中间和成熟折叠种类也表现出强伴侣活性，并且 RANPB2 抑制 COX11 对 HKI 的抑制。

Cai 等人使用牛和鼠构建体（2001） 表明，Ran GTPase 结合域 2 和 3 之间的 Ranbp2 域与神经元中 2 个基于驱动蛋白微管的运动蛋白 Kif5b（602809） 和 Kif5c（604593） 结合。驱动蛋白轻链（参见 KLC1；600025）和 Ran GTPase 是该 Ranbp2 微装配复合体的一部分。蔡等人（2001） 得出结论，RANBP2 是神经元核和细胞质转移途径的整合者。

嗯等人（2006） 表明parkin（PARK2; 602544） 结合并泛素化RANBP2，导致其蛋白酶体依赖性降解。通过引起 RANBP2 降解，parkin 还控制细胞内苏酰化 HDAC4（605314） 的水平，这是一种参与肌生成和抑制肌肉分化的 RANBP2 靶标。

通过分析腺病毒感染 HeLa 细胞期间病毒衣壳脱壳过程，Strunze 等人（2011） 发现传入的病毒颗粒通过微管向细胞核移动，并通过与 Nup214（114350） 相互作用而对接至核孔复合体（NPC）。随后，腺病毒使用病毒衣壳蛋白 IX 招募驱动蛋白 1，该蛋白与驱动蛋白 1 轻链 KLC1/KLC2 相互作用（611729）。然后，Kinesin-1 通过其重链 KIF5C（604593） 与 NUP358 结合，NUP358 附着在 NUP214/NUP88（602552） 复合物上，破坏病毒衣壳，使 NUP214、NUP358 和 NUP62（605815） 从中央 NPC 移位到外围。NPC 的破坏增加了核膜的通透性，并促进病毒 DNA 进入细胞核。

拉赛亚等人（2013） 表明，HIV-1 衣壳突变体 N74D 和 P90A 分别与辅因子（CPSF6; 604979） 和亲环蛋白（NUP358 和 CYPA, 123840） 相互作用受损，无法在原代人单核细胞衍生的巨噬细胞中复制，因为它们会触发先天传感器导致 NFKB（参见 164011）和 IRF3（603734）的核易位、可溶性 I 型 IFN 的产生以及抗病毒状态的诱导。CPSF6 的缺失和短发夹 RNA 的表达使得野生型病毒能够触发先天传感器和 IFN 的产生。在每种情况下，抑制的复制都通过干扰素受体阻断来挽救，这证明了干扰素在限制中的作用。IFN 的产生依赖于病毒逆转录而不是整合，这表明病毒逆转录产物包含 HIV-1 病原体相关分子模式。最后，Rasaiyaah 等人（2013） 证明他们可以使用非免疫抑制性环孢菌素类似物通过药理学诱导野生型 HIV-1 感染，以刺激 IFN 分泌和抗病毒状态。作者得出的结论是，HIV-1 已经进化到使用 CPSF6 和亲环蛋白来掩盖其复制，从而能够逃避先天免疫传感器并在原代人类巨噬细胞中诱导细胞自主先天免疫反应。

▼ 生化特征

晶体结构

Reverter 和 Lima（2005） 描述了 UBC9、NUP358/RANBP2 E3 连接酶结构域（IR1-M） 和与 RANGAP1 羧基末端结构域缀合的 SUMO1 的 4 蛋白复合物的 3.0 埃晶体结构（602362）。结构见解与通过其他底物获得的生化和动力学数据相结合，支持了一个模型，其中 NUP358/RANBP2 通过结合 SUMO 和 UBC9 将 SUMO-E2-硫酯定位在最佳方向以增强缀合，从而充当 E3。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Krebber 等人（1997） 将 RANBP2 基因定位到染色体 2q11-q13。福瑟等人（2001） 通过辐射杂交作图将小鼠同源物对应到 10 号染色体。

▼ 分子遗传学

Neilson 等人在 10 个患有急性坏死性脑病（ANE、IIAE3；608033）的无关家庭的受影响成员中（2009） 鉴定了 RANBP2 基因中的杂合突变（601181.0001）。单倍型分析不支持创始人效应。另外两个受影响的家族被发现携带不同的 RANBP2 基因杂合突变（601181.0002 和 601181.0003）。尼尔森等人（2009） 得出结论，RANBP2 基因突变易患 ANE，但其本身不足以使表型完全渗透；需要额外的遗传和环境因素。另外四个受影响的家庭不携带 RANBP2 突变，表明遗传异质性。

▼ 动物模型

阿斯拉努科夫等人（2006） 建立了一个具有基因破坏的 Ranbp2 基因座的小鼠模型，并发现 Ranbp2 -/- 具有胚胎致死性。Ranbp2 +/- 小鼠的中枢神经系统中 HKI 和 ATP 水平选择性显着降低，并且表现出生长速度和葡萄糖分解代谢缺陷，但不损害葡萄糖摄取和糖异生。这些表型伴随着光感觉神经元和感受器后神经元的电生理反应的降低。阿斯拉努科夫等人（2006） 得出结论，RANBP2 及其伙伴是神经元 HKI、葡萄糖分解代谢和能量稳态的关键调节剂。

道拉蒂等人（2008） 通过将小鼠与野生型、亚型和敲除等位基因杂交，创造了一系列 Ranbp2 表达从正常到零分级的小鼠。Ranbp2 -/- 小鼠在胚胎发生过程中死亡，但所有 Ranbp2 亚型小鼠与野生型小鼠明显没有区别。在所有低效型小鼠胚胎成纤维细胞（MEF） 中，聚腺苷酸化 mRNA 的核细胞质转运均正常。然而，核型分析显示，Ranbp2蛋白水平与脾细胞和MEF中的非整倍性百分比呈负相关，并且非整倍性是由于后期桥的形成所致。拓扑异构酶 II-α（TOP2A；126430）在后期开始前连接姐妹着丝粒以防止桥接，但当 Ranbp2 水平较低时，它无法在内部着丝粒处积累。Ranbp2 在有丝分裂中对 Top2a 进行修饰，这种修饰对于 Top2a 在内着丝粒的正确定位是必需的。Ranbp2 含量低的小鼠对肿瘤形成高度敏感。道拉蒂等人（2008）得出结论，RANBP2是一种染色体不稳定基因，通过SUMO化调节TOP2A并抑制肿瘤发生。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 脑病，急性，感染引起，易感，3
RANBP2，THR585MET

在患有急性坏死性脑病（IIAE3；608033）的家庭受影响成员中，Neilson 等人（2009） 鉴定了 RANBP2 基因中的杂合 1880C-T 转变，导致富含亮氨酸结构域（LRD） 中的 thr585-to-met（T585M） 取代。在另外 15 个与疾病分离的家庭中，有 9 个也发现了相同的杂合突变。单倍型分析没有表明创始人效应。在 384 名对照者、CEPH 基因组多样性小组的 1,000 名个体或 1,297 名多发性硬化症患者（126200 名） 中未发现该突变。

朗奎斯特等人（2011） 在一个 3 代芬兰 ANE1 家族的 6 名受影响成员中发现了杂合 T585M 突变。5 名患者在 7 个月至 6 岁之间发病；我在 12 岁时曾患过一次腮腺炎，是腮腺炎的后遗症。两名患者在儿童时期复发。1 名患者完全康复，3 名患者康复但仅有轻微运动障碍，其中 1 名患者还出现了对药物有反应的癫痫发作。第五名患者曾发作过 2 次，35 岁时患有严重智力障碍和顽固性癫痫，第六名患者有学习障碍和严重视力障碍。所有发作之前都发生过常见的病毒感染。脑MRI显示外囊和乳头体均受累，脑干和丘脑受​​累3例。

.0002 脑病，急性，感染引起，易感，3
RANBP2，THR653ILE

在患有急性坏死性脑病（608033） 的家庭受影响成员中，Neilson 等人（2009） 鉴定了 RANBP2 基因中的杂合 2085C-T 转变，导致 LRD 中高度保守的残基发生 thr653 至 ile（T653I） 取代。在 200 名对照者中未发现该突变。

.0003 脑病，急性，感染引起，易感性，3
RANBP2，ILE656VAL

在患有急性坏死性脑病（608033） 的家庭受影响成员中，Neilson 等人（2009） 鉴定了 RANBP2 基因中的杂合 2094A-G 转变，导致 LRD 中高度保守的残基发生 ile656 至 val（I656V） 取代。在 200 名对照者中未发现该突变。