钾通道，钙激活，中/小电导，亚族 N，成员 2； KCNN2

SK2

HGNC 批准的基因符号：KCNN2

细胞遗传学位置：5q22.3 基因组坐标（GRCh38）：5:114,055,978-114,496,496（来自 NCBI）

▼ 说明

钙激活钾通道对细胞内钙浓度的变化做出反应，并将钙代谢与钾通量和膜兴奋性耦合。根据其电生理特性，钙激活钾通道分为大电导、钙门控和电压门控通道（BK，例如 KCNMB4、605223）、中电导、电压无关通道（IK，例如 KCNN4、602754），以及小电导、电压无关通道（SK，例如 KCNN3、602983）。

▼ 克隆与表达

Desai 等人通过使用 RT-PCR 和基于大鼠和人类 SK 通道的简并引物筛选 Jurkat T 细胞 cDNA 文库，然后搜索 EST 数据库（2000）分离出编码 KCNN2 的 cDNA，他们将其命名为 SK2。序列分析预测，该蛋白由 579 个氨基酸组成，与大鼠序列有 97% 的一致性，包含多个磷酸化位点，但没有 N-糖基化位点。Northern 印迹分析检测到一个主要的 2.5 kb 转录物，该转录物在肝脏和大脑中表达最强，在肾脏和 Jurkat（但不是外周）T 细胞中表达水平较低。较小的 4.4 kb 转录本在心脏和骨骼肌中表达，1.3 kb 转录本在脑和肝脏中表达。

▼ 基因结构

德赛等人（2000）确定 KCNN2 基因包含 8 个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Desai 等人（2000）将 KCNN2 基因对应到染色体 5q21.2-q22.1。

▼ 生化特征

舒马赫等人（2001）确定了与 KCNN2 结合的钙调蛋白（114180）的晶体结构。钙调蛋白结合结构域形成细长的二聚体，两端结合有钙调蛋白分子；每个钙调蛋白围绕 3 个 α 螺旋，其中 2 个来自 1 个钙调蛋白结合域亚基，1 个来自另一个。

▼ 基因功能

Desai 等人的泛函分析（2000）表明 KCNN2 表达的钾电流对 apamin、青蛤毒素和筒箭毒碱敏感，但对 Charybdotoxin 不敏感。

▼ 分子遗传学

肌阵挛性肌张力障碍 34

Balint 等人在一个患有肌阵挛性肌张力障碍的英国家族的 3 代以上的 8 名受影响成员中（DYT34；619724），其中排除了肌阵挛性肌张力障碍的已知遗传原因（2020）鉴定了 KCNN2 基因错义突变的杂合性（G37E; 605879.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的表型分离，并且在 gnomAD 数据库中不存在。巴林特等人（2020）指出了带有 Kcnn2 突变的快速、抽搐性震颤啮齿动物模型的报告（参见动物模型）。

伴有或不伴有可变运动或行为异常的神经发育障碍

Mochel 等人在 10 名患有神经发育障碍（伴有或不伴有可变运动或行为异常）的无关患者中（NEDMAB；619725）（2020）鉴定了 KCNN2 基因中的杂合突变（参见，例如 605879.0002-605879.0004）。其中九个突变是从头发生的，其中一个是错义突变，是从受影响的母亲那里继承的。从头突变包括 1 个无义、5 个错义、1 个剪接位点和 2 个框内缺失。所有突变都聚集在功能性 SK 结构域内或附近，错义突变发生在高度保守的残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。为了评估 KCNN2 突变的功能后果，作者测试了其中 5 个变体的 SK2 通道功能，结果表明所有变体都会导致 SK2 通道功能丧失。莫切尔等人（2020）排除了他们研究的另一名患者（患者 11）中发现的 KCNN2 基因（E30Q）杂合错义突变，因为它位于 N 末端结构域，不影响保守残基，也不会导致丢失SK2通道的功能；该突变被归类为意义不确定的变体。莫切尔等人（2020）指出，他们在 3 号患者中发现的突变（I288S；605879.0004）对应于 Trdk 大鼠中发现的 I289N 突变，该突变也显示 SK2 电流显着降低（Kuramoto et al., 2017）。

▼ 动物模型

卡利佐特等人（2001）描述了一种具有运动不稳定和快速震颤的常染色体隐性小鼠模型，他们将其称为“颤抖”（fri）或颤抖突变。纯合子 fri/fri 小鼠对热的敏感性正常，黑质纹状体系统没有病理性病变，但表现出运动行为功能障碍，包括步态异常、运动活动减少、转棒测试表现下降以及一些记忆缺陷。

萨塔尼克等人（2008）发现 Kcnn2 基因 5-prime 区域的缺失是导致颤抖表型的原因。纯合子小鼠早在 6 天大时就表现出持续而快速的震颤。对小鼠脑切片的电生理学研究证实，该突变导致内侧前庭核（MVN）中央前庭神经元的后超极化（AHP）和放电行为永久改变。突变神经元表现出对 B 型 MVN 神经元 AHP 的缓慢、apamin 敏感成分的完全抑制，而 A 型神经元的较快、apamin 不敏感成分 AHP 不受影响。由于中央前庭神经元负责凝视和姿势稳定并控制动眼神经和脊髓运动神经元，因此其膜特性的改变可能对运动控制产生重要影响。

仓本等人（2017）在具有震颤表型的 ENU 诱变大鼠的 Kcnn2 基因中发现了显性突变（c.866T-A，I289N），这种突变尤其发生在断奶前后，但持续到成年期。电生理学研究表明，该突变导致 SK2 通道活性降低。可以使用有效对抗人类原发性震颤的药物来减弱震颤。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 肌张力障碍 34，肌阵挛（1 系列）
KCNN2，GLY371GLU

Balint 等人在患有肌阵挛性肌张力障碍 34（DYT34; 619724）的英国家族 3 代以上的 8 名受影响成员中，排除了已知的肌阵挛性肌张力障碍的遗传原因（2020）鉴定了 KCNN2 基因中 c.1112G-A 转换（c.1112G-A，NM_021614）的杂合性，导致 gly371 到 glu 取代（G371E；605879.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的表型分离，并且在 gnomAD 数据库中不存在。

.0002 神经发育障碍，伴或不伴运动或行为异常
KCNN2、TYR160TER

Mochel 等人在一名患有神经发育障碍（伴有或不伴有可变运动或行为异常）的 9 岁男孩（患者 2）中（NEDMAB；619725）（2020）鉴定了 KCNN2 基因中的从头杂合 c.480C-A 颠换（c.480C-A, NM_021614.3），导致保守残基处出现 tyr160-to-ter（Y160X）。该突变是通过三重外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。

.0003 神经发育障碍，伴或不伴运动或行为异常
KCNN2、LEU432PRO

Mochel 等人在一名患有神经发育障碍（伴有或不伴有可变运动或行为异常）的 7 岁女孩（患者 10）中（NEDMAB；619725）（2020）鉴定了 KCNN2 基因中 c.1295T-C 转变（c.1295T-C, NM_021614.3）的杂合性，导致 leu432 到 pro（L432P）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，是从她受影响的母亲那里遗传的。它不存在于 gnomAD 数据库中。

.0004 神经发育障碍，伴或不伴运动或行为异常
KCNN2、ILE288SER

Mochel 等人在一名患有神经发育障碍（伴有或不伴有可变运动或行为异常）的 17 岁女孩（患者 3）中（NEDMAB；619725）（2020）在 KCNN2 基因中发现了一个从头杂合插入/删除（c.862_863delinsTC, NM_021614.3），导致 ile288 到 Ser（I288S）替换。该突变是通过三重外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。