G蛋白偶联受体101; GPR101

GPCR101

HGNC 批准的基因符号：GPR101

细胞遗传学位置：Xq26.3 基因组坐标（GRCh38）：X:137,023,929-137,033,995（来自 NCBI）

▼ 说明

G 蛋白偶联受体（GPCR 或 GPR），例如 GPR101，包含 7 个跨膜结构域，并通过异三聚体 G 蛋白转导细胞外信号（Lee 等，2001）。

▼ 克隆与表达

李等人（2001） 使用组胺受体 H1（600167） 的序列作为查询，在基因组数据库中鉴定了 GPR101。PCR 引物被设计用于从基因组文库中扩增和克隆 GPR101。全长 GPR101 编码推导的 508 个氨基酸蛋白，该蛋白在跨膜区域与 G 蛋白偶联受体 RE2、血清素 5HT1A 受体（HTR1A; 109760） 和 α-1A 肾上腺素受体具有约 30% 的序列同一性（104221）。人脑组织的 Northern 印迹分析揭示了尾壳核和下丘脑中 9.5-和 4.2-kb 转录物的表达。在皮质、丘脑、海马和脑桥中未检测到表达。

贝茨等人（2006） 从大脑 cDNA 文库中克隆了小鼠 Gpr101。推导的 511 个氨基酸的蛋白质与人类 GPR101 有 71% 的同一性。Northern 印迹分析在大脑中检测到大约 5.5 kb 的转录物，在检查的其他 7 个小鼠组织中几乎没有表达。Gpr101 在所有检查的小鼠大脑区域中都有不同的表达，其中下丘脑的表达最高，大脑皮层的表达最低。小鼠脑切片的原位杂交在许多边缘、自主神经和感觉区域以及细胞核中检测到 Gpr101，其中最突出的表达仅限于少数细胞核。在脊髓中，在 X 层背角浅层和周围中央管中检测到 Gpr101 表达。

Franke 等人使用 Hi-C 来表征 XLAG（300942） 位点的染色质结构（2022） 表明 GPR101 基因位于一个离散的拓扑相关结构域（TAD） 中，该结构域通过 TAD 边界与着丝粒基因和调控序列分开。弗兰克等人（2022） 确定这种结构组织在 21 种不同的人体组织和小鼠中得到维持，表明该组织是组织不变的并且在进化上是保守的。

▼ 基因功能

Bates 等人使用报告基因检测（2006） 确定人 GPR101 与 Gs 偶联（参见 139320）。HEK293 细胞中 GPR101 的表达导致报告基因活性和细胞内 cAMP 呈剂量依赖性升高。在酵母系统中，GPR101 的过度表达导致在酵母嵌合 Gs 存在的情况下不依赖于激动剂的报告基因激活。

尼拉维拉等人（2008） 此前发现，在被剥夺食物的小鼠的下丘脑后部中，Gpcr101 的表达增加，并且随着肥胖而减少。尼拉维拉等人（2008）发现，在大鼠妊娠期和哺乳期，大多数下丘脑核团中Gpcr101的表达没有显着变化。然而，Gpcr101的表达在妊娠后期在视上核和室旁核的头端腹内侧小细胞细分中显着增加，并且在哺乳期间保持高水平。

特里维林等人（2014） 表明，GPR101 编码一种孤儿 G 蛋白偶联受体，该受体在啮齿动物下丘脑中高度表达，预计会与刺激性 G 蛋白（Gs） 偶联，刺激性 G 蛋白（Gs） 是腺苷酸环化酶的有效激活剂。

▼ 生化特征

蛋白质结构

特里维林等人（2014） 构建了 GPR101 与 Gs 异三聚体复合物的结构模型。E308D 突变（300393.0001） 位于与异三聚体 G 蛋白相互作用的受体的胞质侧。残基 E308 位于长细胞内环 3 中，该环连接跨膜结构域 5 和 6。

▼ 测绘

李等人（2001） 基于 GPR101 序列和定位于 X 染色体的基因组克隆（GenBank AL390879） 之间的序列相似性，将 GPR101 基因对应到 X 染色体。

使用 FISH，Bates 等人（2006） 将人类 GPR101 基因定位到染色体 Xq26-q27。

Hartz（2014） 根据 GPR101 序列（GenBank BC069439） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 GPR101 基因定位到染色体 Xq26.3。

贝茨等人（2006） 将小鼠 Gpr101 基因定位到 XA5 染色体，它位于与人类染色体 Xq26-q27 保守同线性的区域。

▼ 分子遗传学

特里维林等人（2014） 在散发性肢端肥大症患者（300943） 患者的肿瘤样本 DNA 和外周血单核细胞（PBMC） 样本中，分别有 4.4% 和 1.8% DNA 中存在复发性 GPR101 突变（E308D；300393.0001）。特里维林等人（2014） 没有在孤立性家族性垂体腺瘤家族中发现 GPR101 突变。

Kamenicky 等人在一位患有散发性肢端肥大症的患者中（2015） 在 GPR101 基因中发现了一种新的种系突变（D366E; 300393.0002）。

雅科瓦佐等人（2016） 对 579 名肢端肥大症患者的 DNA 进行了测序，发现 4 名患者（0.69%） 的 GPR101 基因存在种系 E308D 突变。没有检测到其他罕见或新颖的编码变异，作者认为 GPR101 变异并不经常发生，并且可能在肢端肥大症的发病机制中不起重要作用。

弗兰克等人（2022）比较了 4 个 XLAG 个体的肿瘤和 3 个对照个体的正常垂体组织之间的差异表达基因，并确定 GPR101 是最显着失调的基因，肿瘤中的表达增加了 12 log2 倍以上。弗兰克等人（2022） 然后使用 4C seq 分析评估了 XLAG 患者 PBMC 中包含 GPR101 基因的拓扑相关域（TAD） 的组织。XLAG 患者中的 Xq23.3 重复被发现导致染色质确认发生改变，从而允许 GPR101 启动子和着丝粒调节增强子之间出现新的相互作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 垂体腺瘤 2，生长激素分泌
GPR101，GLU308ASP（rs73637412）

Trivellin 等人在 248 名肢端肥大症和生长激素腺瘤患者（PITA2; 300943） 中的 11 名患者中进行了研究（2014） 在 GPR101 基因中发现了 c.924G-C 颠换，导致 glu308 变为 asp（E308D） 替换。在 3 名突变携带者中，突变似乎是种系事件，因为突变是在外周血中检测到的。在8名患者中，该突变仅出现在肿瘤DNA中，而在1名患者中，由于在外周血中未发现该突变，因此被确认为新生体细胞突变。在公共数据库的 7,600 个对照样本中未发现这种突变。表达含有 E308D 突变的 GPR101 的构建体的转染增加了大鼠垂体细胞系的增殖和生长激素分泌。

Roohi（2015） 报告称，ExAC 数据库中 GPR101 的 E308D 突变在欧洲人中的等位基因频率为 0.55%，在 61,500 名无关个体的总队列中为 0.36%。鉴于该变异的出现频率，Roohi（2015） 敦促谨慎地将其解释为与疾病相关的变异。戴利等人（2015） 回应称，SNP rs73637412 描述了 E308D（c.924G-C） 及其同义对应物 c.924G-A。ExAC 数据库中报告同义变体的频率低于其他数据库，这表明变体调用存在差异。戴利等人（2015） 指出，垂体肿瘤中 E308D 变异的存在以及结构性支持功能的获得。

雅科瓦佐等人（2016） 对 579 名肢端肥大症患者的 DNA 进行了测序，并鉴定出 4 名患者的 GPR101 基因存在种系 E308D 突变，其中没有一人有垂体腺瘤家族史。作者指出，该系列中 E308D 变体的等位基因频率为 0.45%，与 ExAC 数据库中报告的等位基因频率（0.37%） 相似。

.0002 垂体腺瘤 2，生长激素分泌
GPR101，ASP366GLU

Kamenicky 等人在一名患有成人散发性肢端肥大症和侵袭性大腺瘤（PITA2; 300943） 的患者中（2015） 在 GPR101 基因中发现了种系 asp366-to-glu（D366E） 突变。外显子组聚合联盟、1000 基因组计划、dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中均未报告该突变。D366E 突变位于 GPR101 蛋白的细胞内环 3。没有进行功能研究。