对接蛋白1; DOK1

对接蛋白，62-KD
p62DOK
酪氨酸激酶 1 的下游

HGNC 批准的基因符号：DOK1

细胞遗传学定位：2p13.1 基因组坐标（GRCh38）：2:74,549,105-74,557,551（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

慢性粒细胞白血病（CML；608232） 是由 at（9;22） 易位引起的，与具有升高的蛋白酪氨酸激酶活性的嵌合 p210（bcr/abl） 蛋白的存在相关。维斯涅夫斯基等人（1994） 发现，从慢性期 CML 患者分离的造血祖细胞中，一种 62-kD 的蛋白质（他们将其表示为 pp62）被组成型酪氨酸磷酸化。他们认为 pp62 可能是 p210（bcr/abl） 的关键底物。卡皮诺等人（1997） 纯化了 62 kD 蛋白，并将其命名为 p62dok，即“酪氨酸激酶下游的 p62 蛋白”。通过使用基于 p62dok 肽序列的简并寡核苷酸引物进行 PCR，他们分离出了部分 p62dok cDNA，并用它从畸胎瘤文库中鉴定了其他 cDNA。预测的 481 个氨基酸蛋白在 N 末端包含一个推定的 血小板-白细胞C 激酶底物 同源结构域和 10 个 PXXP SH3 识别基序。Northern 印迹分析显示 p62dok 在各种组织中以大约 2 kb 的 mRNA 形式表达。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Nelms 等人（1998） 将人类 DOK1 基因对应到 2p13。他们通过使用 BSS 回交面板将小鼠 Dok1 基因定位到 6 号染色体。

▼ 基因功能

卡皮诺等人（1997） 发现 p62dok 与 p120 Ras-GAP（139150） 相关，并且这种关联与其酪氨酸磷酸化相关。卡皮诺等人（1997） 证明 p62dok 在 c-kit 受体酪氨酸激酶（164920） 激活后迅速被酪氨酸磷酸化，表明它是受体酪氨酸激酶下游信号转导途径的一个组成部分。作者指出，其他人观察到的 p62dok 组成型酪氨酸磷酸化与转化表型之间的广泛相关性表明，它在促有丝分裂信号传导中发挥着重要作用，并且异常的 p62dok 磷酸化可能有助于不同人类疾病的进展。

▼ 动物模型

安田等人（2004） 培育出缺乏 Dok1 和/或 Dok2 的小鼠（604997），并发现双敲除小鼠会死于类似于人类 CML 和慢性粒单核细胞白血病的骨髓增殖性疾病。双敲除小鼠的髓质和髓外粒细胞/巨噬细胞祖细胞增生，具有白血病潜能，并且在细胞因子治疗和剥夺后，它们的髓系细胞分别表现出过度增殖和凋亡不足。细胞因子刺激增强了突变骨髓细胞中的 Erk（参见 176872）和 Akt（参见 164730）激活。安田等人（2004） 得出结论，DOK1 和 DOK2 是细胞因子反应的关键负调节因子，对于骨髓稳态和白血病抑制至关重要。

孤立地，尼基等人（2004） 在 Dok1 和 Dok2 双敲除小鼠中观察到异常造血和 CML 样淋巴增殖性疾病。单基因敲除小鼠表现出正常的稳态造血功能。

筱原等人（2005） 发现缺乏 Dok1 或 Dok2 的小鼠的巨噬细胞在用脂多糖（LPS） 刺激后，显示出 Erk（MAPK3; 601795） 的激活升高，但其他 MAPK 或 Nfkb 的激活没有升高（参见 164011），但其他 Toll 样受体则没有。 TLR） 配体，导致 Tnf（190160） 和一氧化氮的过量产生。LPS 还在缺乏 Dok1 或 Dok2 的小鼠体内诱导高 Tnf 产生。Dok1 或 Dok2 在巨噬细胞中的强制表达会抑制 LPS 诱导的 Erk 激活和 Tnf 产生，但如果 Dok1 具有 tyr336-to-phe 或 tyr340-to-phe 突变，则不会抑制这种情况。筱原等人（2005） 得出结论，DOK1 和 DOK2 是 TLR4 下游重要的负调节因子（603030）。

伯杰等人（2010） 发现敲除 Dok1、Dok2 或 Dok3（611435） 的小鼠均会患上肺腺癌（211980）。对这 3 个基因的不同组合进行双敲除的小鼠在较早的年龄就患上了肺腺癌，且外显率较高，表明这些蛋白质具有部分冗余或重叠的功能。与野生型肺组织相比，Dok 突变肿瘤显示磷酸化 Akt 中度染色和磷酸化 Erk 强染色。对分离细胞的免疫组织化学研究表明，肿瘤细胞起源于 Dok 蛋白失活的支气管肺泡干细胞群。这些发现与肿瘤发生模型一致，其中 Dok1、Dok2 和 Dok3 基因失活导致 Akt 和 Erk 过度激活，以及分化为 II 型肺泡细胞的干细胞扩增。