低密度脂蛋白受体相关蛋白 12； LRP12

LDLR 相关蛋白 12；LRP12
ST7
MIG13，C. 线虫，A 的同源物；MIG13A

HGNC 批准的基因符号：LRP12

细胞遗传学位置：8q22.3 基因组坐标（GRCh38）：8:104,489,236-104,589,258（来自 NCBI）

▼ 说明

LRP12 是一种 LDL 受体（LDLR；606945） 相关蛋白，似乎在信号转导和/或内吞作用中发挥作用（Battle et al., 2003）。

▼ 克隆与表达

Qing 等人使用人成纤维细胞系及其致瘤衍生物的差异显示分析（1999） 鉴定了 LRP12，根据其在肿瘤来源细胞系中的下调，他们将其命名为 ST7。通过筛选人成纤维细胞、骨骼肌和心脏cDNA文库，他们获得了2个ST7变体。全长变体编码推导的 859 个氨基酸的蛋白质，估计分子量为 92.8 kD。ST7 的 N 端结构域由 5 个富含 40 个氨基酸的半胱氨酸序列的不完美重复组成，每个重复的 C 端附近有一个 ser-asp-glu 三联体。ST7 还具有一个跨膜结构域、9 个假定的 N-连接糖基化位点、几个潜在的磷酸化位点和几个假定的 N-肉豆蔻酰化位点。与全长变体相比，较短的 ST7 变体在 5 引物末端缺少 57 个核苷酸，导致 ST7 亚型在其 N 端结构域中缺少短序列。对正常人体组织的 Northern 印迹分析检测到 3.7 kb ST7 转录物，该转录物在心脏和骨骼肌中最丰富，在脑、肺、胎盘和胰腺中中等表达，在含有大量上皮细胞的组织中几乎检测不到，例如如肝脏和肾脏。Western blot分析表明ST7蛋白在正常成纤维细胞中高水平表达，而在人肿瘤细胞系中低水平表达。

巴特尔等人（2003） 克隆了对应于 Qing 等人报道的较短变体的 LRP12 cDNA（1999） 来自人类心脏 cDNA 文库。该变体缺少对应于外显子 2 的 57 个核苷酸。Battle 等人（2003） 报道了两种 LRP12 同工型的推定 N 端胞外结构域包含信号序列、排列成 2 个簇的 5 个 LDLRA 结构域和 2 个 CUB 结构域。每个 CUB 域位于 1 个 LDLRA 域簇之前。与较短的异构体相比，全长 LRP12 在信号肽和第一个 CUB 结构域之间包含 19 个额外的氨基酸。胞外结构域后面有跨膜螺旋，C 端胞质尾包含几个与内吞作用相关的基序。LRP12 还具有多个潜在的磷酸化位点。作者确定 LRP12、LRP3（603159） 和 LRP9（609921） 构成 LDLR 相关蛋白亚家族，因为所有 3 种蛋白都具有相同的功能域，在胞外域（细胞质中高度保守的近膜区域）中以相同的配置排列。结构域，以及胞质尾部内吞作用和信号转导的推定信号。人纤维肉瘤细胞的分离证明 LRP12 定位于质膜。

施耐德等人（2011） 鉴定了小鼠和人类 LRP12（他们将其称为 MIG13A）作为线虫神经母细胞迁移基因 Mig13 的直系同源物。作者检查了胚胎小鼠大脑中的 Lrp12 表达，发现 Lrp12 仅限于前板神经元亚群，这些神经元在前板层中经历腹侧定向切向迁移，并在早期皮质发育过程中率先将轴突投射到前连合。在后期阶段，该投射与对侧颞叶形成皮质连接。

▼ 基因功能

Battle 等人在 HEK293T 细胞中使用酵母 2-杂交和免疫共沉淀测定（2003） 发现 LRP12 的胞质结构域与参与信号转导和/或内吞作用的几种蛋白质相互作用。

Schneider 等人通过检查 Lrp12 敲低的小鼠前脑冠状切片（2011） 证明 Lrp12 在皮质发育过程中的神经元迁移中发挥作用。对预板分离期间冠状前脑中 Lrp12 表达细胞的分析表明，随着亚板形成，表达 Lrp12 的神经元在径向平面中极化并首先形成伪柱状图案，然后移动到新兴的亚板层中。在 reeler 突变小鼠中（见 600514），表达 Lrp12 的 prelate 神经元未能经历细胞极性的变化，导致 prelate 神经元在皮质板形成之前没有显示出细胞运动，并且没有形成皮质板。

格罗特等人（2016） 发现小鼠原代神经元中 Lrp12 的敲低导致神经元形态发生实质性结构改变，树枝化受损。与正常组织相比，局灶性皮质发育不良（FCD；参见 607341）患者的组织中 LRP12 水平显着降低。小鼠胚胎中 Lrp12 的敲低会导致神经元异常迁移并导致皮质分层，概括了 FCD 的关键特征。此外，敲低小鼠体内的 Lrp12 会增加癫痫发作的易感性。

▼ 基因结构

巴特尔等人（2003）确定LRP12基因含有7个外显子。

▼ 测绘

使用 FISH，Qing 等人（1999） 将 LRP12 基因定位到染色体 8q22.2-q23.1。

Gross（2019） 根据 LRP12 序列（GenBank BC032109） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 LRP12 基因对应到染色体 8q22.3。

▼ 分子遗传学

Ishiura 等人在 9 名无关的日本家族性眼咽远端肌病 1（OPDM1; 164310） 患者和另外 13 名散发性 OPDM1 的日本患者中进行了研究（2019） 在 LRP12 基因（618299.0001） 的 5-prime 非翻译区中发现了杂合三核苷酸重复扩展（CGG）。该突变是通过全基因组测序结合直接搜索 1 个家族（家族 F7967）的指标患者中的三核苷酸重复扩增而发现的，并通过 RP-PCR 分析得到证实，并与该家族中的疾病分离。对 4 名患者的白细胞进行 Southern 印迹分析，结果显示重复序列扩大约 280 或 380 bp（超过 90 个重复序列）。对来自这些患者的类淋巴母细胞系的进一步分析表明，扩增重复序列的体细胞不稳定性。在 1,000 个对照中，LRP12 中的重复单元数量在 13 至 45 之间，尽管 2 个对照（0.2%） 的重复单位有所扩大。3 个家族的单倍型分析表明存在创始人效应。没有进行额外的功能研究和患者细胞的研究。作者假设 RNA 介导的毒性是其致病机制。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 眼咽远端肌病 1
LRP12，（CGG）n 重复扩展，5-素 UTR

Ishiura 等人在 9 名无关的日本家族性眼咽远端肌病 1（OPDM1; 164310） 患者和另外 13 名散发性 OPDM1 的日本患者中进行了研究（2019） 在 LRP12 基因的 5-prime 非翻译区中发现了杂合三核苷酸重复扩展（CGG）。该突变是通过全基因组测序结合直接搜索 1 个家族（家族 F7967）的指标患者中的三核苷酸重复扩增而发现的，并通过 RP-PCR 分析得到证实，并与该家族中的疾病分离。对 4 名患者的白细胞进行 Southern 印迹分析，结果显示重复序列扩大约 280 或 380 bp（超过 90 个重复序列）。对来自这些患者的类淋巴母细胞系的进一步分析表明，扩增重复序列的体细胞不稳定性。在 1,000 个对照中，LRP12 中的重复单元数量在 13 至 45 之间，尽管 2 个对照（0.2%） 的重复单位有所扩大。3 个家族的单倍型分析表明存在创始人效应。没有进行额外的功能研究和患者细胞的研究。作者假设 RNA 介导的毒性是其致病机制。