G 蛋白途径抑制子 2； GPS2

HGNC 批准的基因符号：GPS2

细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:7,312,661-7,315,360（来自 NCBI）

▼ 说明

GPS2 是胆固醇稳态的生理辅助调节剂，影响肝脏中胆固醇到胆汁酸的生物合成，并通过激活 ABCG1 参与巨噬细胞中的胆固醇转运和流出（603076）（Sanyal 等，2007；Jakobsson 等，2009）。

▼ 克隆与表达

西班牙等（1996） 使用酵母互补系统来鉴定参与 G 蛋白-丝裂原激活蛋白激酶（MAPK） 信号级联的蛋白质。他们克隆了 2 个此类蛋白质的基因：GPS1（601934） 和 GPS2。序列分析显示GPS2基因编码327个氨基酸的多肽。

▼ 基因功能

西班牙等（1996） 发现，当在哺乳动物细胞中过表达时，GPS1 或 GPS2 可以有效抑制 RAS（190020） 和 MAPK 介导的信号并干扰 JNK（601158） 活性，表明这些基因的功能可能是信号抑制。

张等人（2002） 报道 GPS2 是一种参与细胞内信号传导的蛋白质，是 NCOR1（600849）-HDAC3（605166） 复合物的一个完整亚基。他们确定了指导高度稳定和活性脱乙酰酶复合物形成的结构基序。GPS2 和 TBL1（300196）（NCOR1-HDAC3 复合物的另一个组成部分）与 NCOR1 的抑制结构域 1 相互作用，形成异源三聚体结构，并通过扩展的 NCOR1 SANT 结构域间接连接到 HDAC3，该结构域也激活潜在的 HDAC3 活性。张等人（2002） 还表明，NCOR1-HDAC3 复合物通过相关的 GPS2 亚基抑制 JNK 激活，因此可能为激素介导的 AP1（165160） 功能拮抗提供替代机制。

桑亚尔等人（2007） 提供的证据表明 NCOR1 亚基 GPS2 调节 CYP7A1（118455） 和 CYP8B1（602172） 的表达，这是参与肝脏胆汁酸生物合成的两种主要酶。

雅各布森等人（2009） 确定 GPS2 是胆固醇转运蛋白 ABCG1 表达以及由此产生的人肝细胞和巨噬细胞系以及原代人肝细胞中胆固醇流出所需的辅助调节因子。在巨噬细胞中，通过 RNA 干扰沉默 GPS2 会减少 ABCG1 的表达并减少 ABCG1 介导的胆固醇流出。在其配体激活 LXR（参见 NR1H3；602423）后，GPS2 促进 LXR 募集到 ABCG1 启动子/增强子单元，然后进行组蛋白 H3（参见 602810）lys9 去甲基化。染色质免疫沉淀分析以及 2-杂交和蛋白质-蛋白质相互作用测定表明，GPS2 与 ABCG1 启动子的 LXR 元件处的 LXR-RXR（参见 RXRA；180245）异二聚体相互作用。GPS2 似乎还稳定了 ABCG1 启动子与与启动子区域相隔超过 35 kb 的增强子元件的染色体内关联。与其在 ABCG1 启动子中的作用相反，GPS2 在 ABCA1（600046） 启动子中充当辅阻遏物。在没有配体的情况下，GPS2 占据辅阻遏物复合物中的 ABCA1 启动子，并在 LXR 激活后从 ABCA1 启动子中释放。