颅缝早闭 7; CRS7

颅缝早闭 7、DIGENIC
CRS7、DIGENIC

有证据表明对 7 号颅缝早闭（CRS7） 的易感性是由染色体 15q22 上的 SMAD6 基因（602931） 的杂合突变赋予的。除修饰符存在外，SMAD6 的变异是弱渗透性的，修饰符是染色体 20p12 上 BMP2 基因（112261） 附近常见变异的风险等位基因。

▼ 说明

颅缝早闭是颅骨生长的主要异常，涉及颅骨缝的过早融合，使得颅骨的生长速度通常无法与发育中的大脑的生长速度相匹配。这会导致颅骨畸形，在某些情况下还会导致颅内压升高，必须及时治疗以避免永久性神经发育障碍（Fitzpatrick 总结，2013 年）。

有关颅缝早闭遗传异质性的讨论，请参阅 CRS1（123100）。

▼ 临床特征

汀布莱克等人（2016） 研究了来自 13 个非综合征性颅缝早闭家庭的 17 名患者。10 例患者累及位缝，4 例累及矢状缝，3 例患者同时累及位缝和矢状缝。17 名患者中有 10 名报告出现神经发育迟缓。

▼ 分子遗传学

汀布莱克等人（2016） 对 191 名患有非综合征性中线颅缝早闭的先证者进行了外显子组测序，并鉴定了 SMAD6 基因中 13 种不同变异的杂合性，这些变异在 ExAC 数据库中以小于 2 x 10（-5） 的预期指定频率存在于 13 名先证者中。先证者（参见例如602931.0003-602931.0005）。对家庭成员的分析显示，还有 4 人受到影响。所有 17 名突变携带者均携带 SMAD6 突变，但在家族中观察到显着的不完全外显率，因为 10 名亲本突变携带者均未受到影响（总体外显率为 57%）。对位于 BMP2 基因下游的候选常见变异（rs1884302） 的“C”风险等位基因进行基因分型表明，所有 14 名具有 SMAD6 突变和风险等位基因的个体均患有颅缝早闭，而 16 名个体中只有 3 人（19%） 患有颅缝早闭。 SMAD6 突变和 rs1884302 风险等位基因均未受到影响。此外，仅携带rs1884302风险等位基因的18名家庭成员（包括2名纯合子）均未患有颅缝早闭。参数 2 基因座连锁模型中的分离分析产生了 7.37 的最大 lod 分数。在 13 个 SMAD6 变异中，8 个是移码或提前终止突变，支持单倍体不足作为 SMAD6 对颅缝早闭的遗传贡献机制。汀布莱克等人（2016）提出了一种阈值效应模型，其中由于 SMAD6 单倍体不足导致的抑制减少以及通过 rs1884302 风险等位基因增加的 BMP2 表达导致 SMAD 信号定量增加，导致中线缝合线加速闭合。