ARISTALESS-LIKE 同源基因 3; ALX3

HGNC 批准的基因符号：ALX3

细胞遗传学定位：1p13.3 基因组坐标（GRCh38）：1:110,059,870-110,070,672（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

同源基因基因编码参与细胞类型分化和发育的转录调节因子。为了鉴定 β 细胞同源域蛋白，Rudnick 等人（1994）根据 β 细胞同源框基因 cdx3（600297）、lmx1（600298）和果蝇同源域蛋白 Antennapedia 的序列设计了引物，通过 PCR 从仓鼠胰岛素瘤 cDNA 文库（HIT）中扩增插入片段。鉴定出的基因之一与果蝇基因 aristaless 有同源性，被命名为 Alx3。Alx3 编码配对（prd）类同源结构域蛋白，该蛋白与该亚类的另一个成员 cart1（601527）具有高度序列同源性，不仅在同源结构域中，而且在同源结构域和 C 末端之间的区域中也是如此。除了 HIT 细胞外，Alx3 在小鼠胰腺外分泌细胞系中也有表达，并且在胰腺外分泌细胞中含量丰富。

十伯格等人（1998）克隆了编码 343 个氨基酸蛋白质的全长小鼠 Alx3 cDNA。Alx3 属于编码 prd/Q50 同源结构域的一大类基因，表示与 prd 同源结构域有一定的相似性，但在第 50 位存在谷氨酰胺。作者发现 Alx3 在小鼠胚胎中从妊娠 8 天起表达一种特征模式，主要存在于神经嵴衍生的间充质和侧板中胚层中。在额鼻头间充质、第一和第二咽弓及其一些衍生物中观察到突出的表达。在尾部和侧板中胚层的许多衍生物（包括四肢、体壁和生殖结节）中也观察到高表达。

▼ 基因结构

特威格等人（2009）确定ALX3基因包含4个外显子。

▼ 测绘

Gross（2017）根据 ALX3 序列（GenBank AF008203）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ALX3 基因定位到染色体 1p13.3。

通过种间回交分析，十 Berge 等人（1998）将小鼠 Alx3 基因定位到与下垂耳突变（de）非常接近的 3 号染色体。

▼ 分子遗传学

特威格等人（2009）在 7 个不相关的家族中鉴定出 7 个不同的纯合突变，将额鼻发育不良-1（FND1; 136760）分开。这些突变包括保守同源域的错义突变、移码、无义突变和剪接位点突变。特威格等人（2009）对另外 14 名患有各种形式额鼻畸形的无关个体以及 93 名患有非综合征性唇裂和/或腭裂的患者进行了 ALX3 测序，没有发现任何突变。

▼ 动物模型

在小鼠中，Ten Berge 等人（1998）表明Alx3在额鼻间充质中强烈表达。Alx3缺失小鼠表型正常。贝弗丹等人（2001）表明 Alx3 和旁系同源基因 Alx4（605420）在胚胎第 9.5 至 11.5 天的额鼻间充质中表达，这 2 个基因的 3 个等位基因突变的小鼠表现出面裂。这与胚胎第 10 天发育中的额鼻间充质细胞凋亡增加相关。

马亚里诺等人（2016）表明，在非洲条纹小鼠（Rhabdomys pumilio）中，周期性的背侧条纹是由黑素细胞成熟的潜在差异造成的，这导致了毛发颜色的空间变化。马亚里诺等人（2016）确定转录因子 ALX3 是该过程的调节因子。在胚胎背部皮肤中，Alx3 的模式化表达先于色素条纹，并直接抑制 Mitf（156845）（黑素细胞分化的主要调节因子），从而产生浅色毛发。此外，Alx3 在花栗鼠的光条纹中表达上调，花栗鼠孤立进化出了类似的背部图案。Mallarino 等人的结果（2016）展示了一种以前未描述的调节头发颜色空间变化的机制，并提供了对表型新颖性如何演变的见解。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 额鼻发育不良 1
ALX3、IVS2AS、AT、-2

Twigg 等人在来自非近亲摩洛哥家庭的 2 名患有额鼻发育不良-1（FND1；136760）的同胞中，其父母来自邻近的山谷（2009）在 ALX3 基因（595-2A-T）内含子 2 的受体剪接位点鉴定了纯合 A-T 颠换，预计会导致同源域 DNA 结合螺旋 III 的丢失，从而完成功能丧失。弟弟患有腭裂、前颅窝骨缺损、脑膜炎反复发作以及额鼻的典型特征。他的妹妹除了典型的特征外，还患有腭裂和斜视。

.0002 额鼻发育不良 1
ALX3、ASN203SER

在一个有 1 名儿童患有额鼻发育不良 1（FND1; 136760）的阿尔及利亚近亲家庭中，Twigg 等人（2009）鉴定了 ALX3 基因外显子 3 中核苷酸 608 处的纯合 A 至 G 转变，导致密码子 203（N203S）处的 asn 至 Ser 取代。这个孩子具有典型的额鼻特征，并且枕骨有辅助水平缝合线。

.0003 额鼻发育不良 1
ALX3，LEU168VAL

Twigg 等人在 2 名患有额鼻发育不良-1（FND1; 136760）的儿童中，出生于爱尔兰近亲结合（2009）鉴定了 ALX3 基因外显子 2 中核苷酸 502 处的纯合 C 至 G 颠换，导致密码子 168（L168V）处的 leu 至 val 取代。除了该疾病的典型特征外，一名同胞还患有右眼睑下垂、斜视、后鼻孔狭窄以及与皮样囊肿相连的中线人中凹陷。他的妹妹还患有胼胝体脂肪瘤、额叶旁正中骨囊肿、与皮样囊肿相连的中线人中凹以及上唇中线裂。Lees 等人报告了这些同胞（2007）。

.0004 额鼻发育不良 1
ALX3、ARG183TRP

在一个患有前鼻症的非近亲荷兰家庭的孩子中（FND1；136760），Twigg 等人（2009）在 ALX3 基因外显子 2 的核苷酸 547 处鉴定出纯合的 C 到 T 转变，导致密码子 183（R183W）处的 arg 到 trp 取代。该患者具有该疾病的典型特征以及右虹膜缺损和眼眶异位。

.0005 额鼻发育不良 1
ALX3，TYR181TER

Twigg 等人的 2 个女儿患有前鼻畸形（FND1; 136760），出生于非近亲荷兰父母（2009）鉴定出 ALX3 基因外显子 2 中核苷酸 543 处的纯合 T 至 A 颠换，导致密码子 181（Y181X）处发生 tyr 至 ter 突变。两名受影响的儿童均表现出该疾病的典型特征以及右眼睑下垂；一名患者出现脊柱侧凸，另一名患者出现腰椎前凸。

.0006 额鼻发育不良 1
ALX3，4-BP DEL，578CTGA

Twigg 等人发现，一名患有前鼻畸形的男孩（FND1；136760）是土耳其近亲父母所生（2009）鉴定了 ALX3 基因中从外显子 2 的核苷酸 578 延伸到 581 的 4 bp 缺失的纯合性，导致移码和蛋白质过早终止（Thr193ArgfsTer137）。

.0007 额鼻发育不良 1
ALX3，ARG196TRP

Twigg 等人在 2 个患有前鼻畸形的同胞中（FND1; 136760），由印度近亲父母出生（2009）鉴定了 ALX3 基因外显子 2 中核苷酸 586 处的 C 到 T 转换的纯合性，导致密码子 196（R196W）处的 arg 到 trp 取代。两名同胞均具有该疾病的典型表型特征以及外耳后粗糙；雌性的鼻翼也有缺口，雄性的舌头也分叉。