肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2； MDDGA2

POMT2 相关的 WALKER-WARBURG 综合征或肌肉-眼-脑疾病

这种形式的先天性肌营养不良 - 肌营养不良症伴有脑部和眼部异常（A2 型，MDDGA2），以前称为 Walker-Warburg 综合征（WWS）或肌眼脑病（MEB）），是由染色体14q24.3上的POMT2基因（607439）纯合或复合杂合突变引起的。POMT2 编码内质网（ER）的整合膜蛋白，与酿酒酵母的 O-甘露糖基转移酶蛋白家族具有显着的序列相似性。

POMT2 基因突变还可导致较轻的先天性肌营养不良-肌营养不良聚糖病伴智力发育受损（B2 型，MDDGB2；613156）和肢带型肌营养不良-肌营养不良聚糖病（C2 型，MDDGC2；613158）。

▼ 说明

先天性肌营养不良-肌营养不良症伴脑部和眼部异常（A 型），包括较严重的 Walker-Warburg 综合征（WWS）和稍微不太严重的肌眼脑病（MEB），是一种常染色体隐性遗传疾病，具有特征性大脑和眼睛畸形、严重智力低下、先天性肌营养不良以及通常在出生后几年内死亡。它代表了由 DAG1（128239）糖基化缺陷引起的类似疾病表型谱中最严重的一端，统称为“营养不良症”（van Reeuwijk et al., 2005）。

有关 A 型肌营养不良-肌营养不良症的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 MDDGA1（236670）。

▼ 临床特征

历史上，最严重的肌营养不良症被描述为沃克-瓦尔堡综合征（WWS）和肌眼脑病（MEB）；这些名称在文献中使用时已保留在这里。

POMT2 相关沃克-瓦尔堡综合征

范·雷乌韦克等人（2005）报道了 3 名无关的 POMT2 相关 WWS 患者。第一个女孩的父母是摩洛哥近亲，产前超声检查发现患有脑积水和鹅卵石无脑畸形。出生时，她患有严重低张症，患有双侧 Peters 畸形并伴有白内障、左侧小眼球和右侧大眼畸形。血清肌酸升高。脑部 MRI 显示脑积水、鹅卵石性无脑畸形和胼胝体发育不全。第二个孩子是巴基斯坦近亲出生的，产前超声检查显示脑积水。患者患有唇腭裂、双侧白内障和持续性瞳孔膜。MRI 显示后蚓部发育不全、脑桥和小脑发育不全、脑积水和鹅卵石皮质。第三名患者出生于孟加拉近亲家庭，新生儿表现出严重的肌张力低下、发育迟缓和视力不佳。眼科检查显示双侧板层白内障和眼球突出。MRI 显示脑积水和光滑的皮质套。其中两名患者在一岁前死亡。

克莱门特等人（2008）报道了一位患有 POMT2 相关 WWS 的 5 周大患者。脑部 MRI 显示脑室扩张、小脑发育不全、脑干发育不全、脑桥发育不全和无脑皮质套薄。

POMT2 相关的肌肉-眼-脑疾病

麦库里等人（2006）报道了一名 11 岁的意大利女孩患有 POMT2 相关的肌眼脑疾病。孕28周时产前超声检查发现脑室扩张、小脑蚓部发育不全。出生后，她的肌张力低下，从未实现孤立坐立。她表现出生长发育不良、呼吸功能不全、严重智力低下、只会说话、小头畸形、严重肌无力、巨舌、挛缩、下肢肌肉肥大。脑部 MRI 显示小脑蚓部和脑桥发育不全，以及脑室周围白质异常。肌肉活检显示营养不良的变化，但没有足够的肌肉可用于α-肌营养不良聚糖测试。

戈弗雷等人（2007）报道了 7 例 POMT2 相关 MEB 患者。发病年龄从新生儿期到4岁。3 名患者从未实现坐立，2 名患者实现坐立，1 名患者从未实现行走，1 名患者实现行走。大多数患者出现挛缩、血清肌酸激酶升高、肌肉肥大和无力。一名患者脊柱僵硬，另一名患者脊柱侧凸，第三名患者两者兼而有之。所有人的智商都很低，除了 1 人之外，所有人都患有小头畸形。两名患者患有近视，各一名患有远视和先天性白内障。脑部 MRI 发现包括脑积水、多小脑回、白质异常、脑干受累、小脑囊肿、小脑发育不全和小脑发育不良。一名患者患有小脑囊肿。各有 1 名患者出现癫痫发作和巨舌症。作为一项更大规模研究的一部分，该研究涉及 92 名患有肌营养不良症且有肌营养不良症证据的先证者，Godfrey 等人（2007）将 MEB 定义为先天性肌营养不良症，其大脑异常的严重程度低于沃克-瓦尔堡综合征。MEB 的 MRI 发现包括脑回肥大（优先累及额顶叶）、多小脑回、小脑发育不全、小脑发育不良以及脑桥和脑干经常变平。常见眼部异常，如先天性青光眼、进行性近视、视网膜萎缩和青少年白内障。很少有人获得行走的能力，尽管这是延迟的，并且一些罕见的患者学会了一些口语。作者注意到 MEB 和福山先天性肌营养不良症（FCMD, MDDGA4; 253800）之间的表型重叠。

麦库里等人（2009）在一项对 81 名患有肌聚糖病先证者的大型研究中报告了 2 名患有 POMT2 相关 MEB 的意大利患者。尽管临床细节有限，但患者患有小头畸形、智力低下、血清肌酸激酶升高，并且只能坐立。一名患者还患有近视和癫痫发作。麦库里等人（2009）将 MEB 的脑部表现定义为包括优先累及额顶叶的脑回肥大、多小脑回、小脑发育不全或发育不良，以及与眼睛异常相关的脑桥和脑干扁平。

柳泽等人（2009）报道了 4 名患有 POMT2 相关 MEB 的患者，其中包括 2 名阿根廷同胞。所有患者均患有小头畸形、严重智力低下、先天性肌张力低下、血清肌酸激酶升高和脑发育不良，包括脑回肥大、多小脑回和异位，以及小脑蚓部发育不全。除 1 名中度近视患者外，不存在眼部受累。3 名患者达到的最大运动功能为无支撑坐姿，1 名患者为站立。一名患者于 16 岁时死亡，另外 2 名同胞于 15 岁时死亡；另一名患者 5 岁时还活着。遗传分析鉴定了POMT2基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如607439.0004；607439.0018-607439.0019）。一名患者的 POMT2 基因存在基因内缺失。

▼ 分子遗传学

van Reeuwijk 等人使用候选基因方法与纯合性作图相结合（2005）在 17 个与 WWS 无关的家族中，有 6 个发现可能与 POMT2 基因座存在连锁。对这 6 个家庭的 POMT2 基因测序显示，3 名无关患者和 1 名受影响的同胞中存在纯合突变（607439.0001-607439.0003），这些患者均由近亲父母出生。范·雷乌韦克等人（2005）指出，在这些患者中观察到的表型与其他基因突变引起的 WWS 患者的表型没有区别。

Mercuri 等人在一名患有 MEB 的意大利女孩中进行了研究（2006）鉴定了 POMT2 基因中 2 个突变的复合杂合性（G353S, 607439.0012; G726E, 607439.0013）。

在一项针对 92 名患有肌营养不良症和肌营养不良症证据的先证者的大型研究中，Godfrey 等人（2007）发现7名具有MEB样表型的患者在POMT2基因中具有纯合或复合杂合突变（参见例如607439.0004；607439.0007-607439.0009）。