前列腺素 E 受体 3，EP3 亚型； PTGER3

HGNC 批准的基因符号：PTGER3

细胞遗传学定位：1p31.1 基因组坐标（GRCh38）：1:70,852,358-71,047,816（来自 NCBI）

▼ 正文

有关前列腺素 E 受体的背景信息，请参见 PTGER1（176802）。

▼ 克隆与表达

Adam 等人通过筛选具有小鼠 Ptger3 cDNA 的人肾 cDNA 文库和具有基于前列腺素受体保守区域的简并寡核苷酸的人子宫 cDNA 文库（1994） 克隆了编码 3 种 PTGER3 亚型的 cDNA。预测的 365、388 和 390 个氨基酸蛋白质在前 359 个氨基酸（包括 7 个跨膜结构域）方面是相同的。亚当等人（1994） 指出小鼠和牛也有多种 PTGER3 同工型，主要区别在于 C 端区域。人类 PTGER3 蛋白与小鼠、大鼠和牛 PTGER3 蛋白具有大约 85% 的氨基酸同一性。

小谷等人（1995） 鉴定了 5 种不同的人类 PTGER3 cDNA：其中 3 种对应于 Adam 等人分离的 cDNA（1994），1 编码一种新的 374 个氨基酸异构体，1 与编码 390 个氨基酸异构体的 cDNA 的不同之处仅在于 3 引物非翻译区。Northern印迹分析表明PTGER3在多种人体组织中表达为多个转录本，每个转录本显示出不同的组织特异性分布。Southern 印迹分析检测到单个 PTGER3 基因，表明不同的 mRNA 是通过选择性剪接产生的。施密德等人（1995） 鉴定了另外 2 种 PTGER3 亚型，其中 1 种由 393 个氨基酸组成，其他 425 个氨基酸组成。

前列腺素 E2（PGE2） 通过增加细胞内钙来诱导子宫收缩。为了研究 PGE2 在人类子宫中的其他功能，Kotani 等人（2000） 使用人子宫 Poly（A）+ RNA 通过 RT-PCR 分离出 2 种前列腺素 E 受体 EP3 亚型。这些EP3亚型被命名为EP3-V和EP3-VI，分别由402和393个氨基酸残基组成，与其他物种的EP3亚型相比是独特的。它们的 N 端 359 个氨基酸残基与之前报道的人类 EP3 同工型相同，而 2 个同工型各自的 C 末端含有新的氨基酸序列。在人类子宫中检测到大量 EP3-V 和 EP3-VI mRNA，而在肺和肾中，在每种 mRNA 特异的 RT-PCR 中检测到微弱但大量的条带。原位杂交揭示了人类子宫肌层中存在 EP3-V 和 EP3-VI mRNA，但子宫内膜中没有。作者得出结论，EP3-V 和 EP3-VI 可能参与人类子宫肌层细胞的增殖。

Sugimoto 和 Narumiya（2007） 在他们的综述中总结了通过小鼠组织的 Northern 印迹分析和小鼠肾脏的原位杂交获得的 EP 受体表达的发现。他们表示，小鼠 Ep3 mRNA 主要在肾脏和子宫中表达，在胃、大脑、胸腺、心脏和脾脏中表达较低。在小鼠肾脏内，Ep3 定位于管状上皮、厚升肢和外髓质的皮质集合管。

▼ 基因结构

小谷等人（1997）报道PTGER3基因跨度超过80kb并且包含至少10个外显子。外显子 1 和外显子 2 的一部分编码所有 PTGER3 同种型共有的区域。整个基因中存在多个聚腺苷酸化信号。小谷等人（1997） 发现 PTGER3 基因形成 9 种不同的 mRNA，编码 8 种蛋白质亚型。

▼ 测绘

Taketo 等人使用 cDNA 序列作为探针来分析来自种间小鼠杂交的一组 DNA 样本（1994） 将前列腺素 E 受体 EP3 亚型（Ptger3） 的基因定位到小鼠 3 号染色体的最远端片段。由于该片段与人类染色体的保守连锁关系仍有待确定，因此不可能作者预测 PTGER3 基因在人类基因组中的位置。邓肯等人（1995） 通过原位杂交将人类 PTGER3 基因定位到 1p31.2。

▼ 基因功能

亚当等人（1994） 对哺乳动物细胞中表达的人类 PTGER3 蛋白进行了结合测定，发现 3 个 PTGER3 亚型具有相当的配体结合特性。

Kotani 等人利用转染实​​验（1995） 证明不同的 PTGER3 亚型具有不同的下游信号通路。

Sugimoto 和 Narumiya（2007） 在他们的综述中指出，小鼠 Ep3 亚型在与信号转导途径的耦合、组成性活动、细胞内转移模式、对激动剂诱导的脱敏的敏感性以及激动剂诱导的内化模式方面彼此不同。

▼ 动物模型

发烧是疾病的一个标志，是由外源性热原（即传染性生物体的脂多糖（LPS）等细胞成分）以及非传染性炎症损伤引起的。两者都会刺激细胞因子的产生，例如白介素 1-β（IL1B；147720），它们作为内源性致热原作用于大脑。阿司匹林类抗炎药可以抑制发烧。由于这些药物都具有抑制前列腺素生物合成的能力，因此前列腺素似乎在发烧产生中很重要。前列腺素 E2（PGE2） 是否是发烧的神经介质一直存在争议。PGE2 通过与 4 种 PGE 受体亚型相互作用发挥作用：EP1、EP2、EP3 和 EP4。牛久等人（1998） 通过同源重组产生了缺乏这些受体的小鼠。只有缺乏 EP3 受体的小鼠未能表现出对 PGE2 以及 IL1B 或 LPS 的发热反应。结果证实，PGE2 通过作用于 EP3 受体，响应内源性和外源性热原，介导发热产生。

疾病会引起各种神经反应，其中之一是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活。这种反应可以通过注射细菌 LPS 或炎症细胞因子（例如 IL1）来诱导。松冈等人（2003） 指出，尽管前列腺素长期以来一直与 LPS 诱导的 HPA 轴激活有关，但前列腺素下游的机制仍然悬而未决。Matsuoka 等人使用缺乏 4 种 PGE 受体和 4 种前列腺素受体（EP1-EP4） 的小鼠以及 EP1 选择性拮抗剂（2003） 表明，EP1 和 EP3 都是 LPS 响应促肾上腺皮质激素释放所必需的。这些和其他发现表明，EP1 和 EP3 介导的神经元通路在下丘脑室旁核中含有促肾上腺皮质激素释放激素的神经元处汇聚，从而在疾病期间诱导 HPA 轴激活。

Kunikata 等人使用 1 型过敏性哮喘模型（2005） 发现缺乏 Ep3 的小鼠会出现过敏性炎症，这种炎症比野生型小鼠或缺乏其他 PGE2 受体的小鼠更为明显。施用 EP3 选择性激动剂可抑制炎症并抑制过敏相关基因的表达。国方等人（2005） 得出结论，PGE2-EP3 途径是过敏反应的重要负调节剂。

桑切斯-阿拉韦斯等人（2007） 发现 Ep3 -/- 小鼠表现出肥胖表型，在白天的光照周期内进食量增加。突变小鼠表现出运动活动增加，但这不足以抵消食物消耗的增加。Ep3 -/- 小鼠肥胖的特点是瘦素（164160） 和胰岛素（176730） 水平升高，且与野生型同窝小鼠相比体重高出 20% 以上。腹部和皮下脂肪以及肝脏重量的增加是 Ep3 -/- 小鼠体重增加的原因。

阿罗诺夫等人（2009）用肺炎链球菌感染野生型和 Ep3 -/- 小鼠或给它们注射 LPS，并意外地观察到 Ep3 -/- 小鼠免于死亡的保护。Ep3 -/- 小鼠存活率的增加与肺部细菌清除率的增强、肺中性粒细胞积累的减少、循环白细胞的降低以及发热反应受损相关。Ep3 -/- 肺泡巨噬细胞具有增强的吞噬和杀菌能力，这与一氧化氮生成的增加有关。阿罗诺夫等人（2009） 提出前列腺素 E2 对免疫反应的调节可能是预防或治疗传染病的一个目标。