TBC1 域家族，成员 7； TBC1D7

细胞迁移诱导蛋白 23
PIG51
TBC7

HGNC 批准的基因符号：TBC1D7

细胞遗传学定位：6p24.1 基因组坐标（GRCh38）：6:13,304,951-13,328,537（来自 NCBI）

▼ 说明

TBC1D7 属于共享 180 至 200 个氨基酸 TBC 结构域的蛋白质家族，推测在调节细胞生长和分化中发挥作用。这些蛋白质与 TRE2（USP6；604334）、酵母 Bub2 和 CDC16（603461）具有显着的同源性（Nakashima 等，2007）。

▼ 克隆与表达

中岛等人（2007）通过与来自转染的 HEK293 细胞的结节性硬化症复合体蛋白 TSC1（605284）和 TSC2（191092）进行免疫共沉淀，鉴定出 TBC1D7，他们将其称为 TBC7。推导的 293 个氨基酸的 TBC1D7 蛋白包含一个推定的 TBC 结构域。SDS-PAGE显示TBC1D7表达为30-kD蛋白。Northern 印迹分析检测到大约 1.1 kb 的转录物，在人心脏中高表达，在肾、肝和胎盘中低表达。当 TBC1D7 和 TSC1 在 NIH3T3 细胞中表达时，免疫荧光研究将其共定位于细胞质；通过亚细胞分离，TBC1D7 定位于内膜的细胞质囊泡，与 TSC1-TSC2 形成复合物。

▼ 基因功能

通过免疫印迹和 GST Pull-down 测定，Nakashima 等人（2007）证实TBC1D7与TSC1-TSC2复合物相互作用。进一步的研究表明，TBC1D7 通过 TSC1 卷曲螺旋结构域的 C 端部分直接与 TSC1 相互作用。TBC1D7 的过表达通过 RPS6 激酶（RPS6KB1; 608938）激活导致核糖体 S6 蛋白（RPS6; 180460）在 ser235/236 处的磷酸化增加，表明 TBC1D7 在 mTOR 信号通路的正向调节中发挥作用。TBC1D7 的过度表达也增加了 TSC1 泛素化。

▼ 测绘

Gross（2014）根据 TBC1D7 序列（GenBank AB449888）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 TBC1D7 基因对应到染色体 6p24.1。

▼ 分子遗传学

Capo-Chichi 等人在 2 名同胞中，由北非血统的近亲父母所生，患有常染色体隐性巨头畸形/巨脑畸形综合征（MGCPH; 248000）和智力障碍（2013）鉴定了 TBC1D7 基因中的纯合截短突变（612655.0001）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的。患者细胞没有显示出 TBC1D7 mRNA 或蛋白质，这与无义介导的 mRNA 衰减一致。与对照相比，患者细胞表现出 mTORC1 复合物的组成型激活（参见 601231），这与 TBC1D7 发挥 mTORC1 上游调节因子的作用一致。

Alfaiz 等人在 2 名患有大头畸形和智力障碍的意大利姐妹中（2014）鉴定了 TBC1D7 基因中的纯合截短突变（612655.0002）。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 巨头畸形/巨脑畸形综合征，常染色体隐性
TBC1D7，1-BP DEL，538T

Capo-Chichi 等人在 2 名同胞中，由北非血统的近亲父母所生，患有常染色体隐性巨头畸形/巨脑畸形综合征（MGCPH; 248000）和智力障碍（2013）在 TBC1D7 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（538delT），导致移码和提前终止（Tyr180ThrfsTer1）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的，并且与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（版本 135）、1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 700 多个内部外显子组数据集中或来自北非的 285 个对照个体中。患者细胞没有显示出 TBC1D7 mRNA 或蛋白质，这与无义介导的 mRNA 衰减一致。与对照相比，患者细胞表现出 mTORC1 复合物的组成型激活（参见 601231），这与 TBC1D7 发挥 mTORC1 上游调节因子的作用一致。

.0002 巨头畸形/巨脑畸形综合征，常染色体隐性
TBC1D7，4-BP DEL，17AGAG

在 2 名患有 MGCPH 的意大利姐妹中（248000），Alfaiz 等人（2014）在 TBC1D7 基因中发现了一个纯合 4-bp 缺失（c.17_20delAGAG），导致移码和提前终止（Arg7ThrfsTer21）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在蛋白质印迹分析中，患者细胞未检测到 TBC1D7 蛋白，表明功能丧失。TBC1D7 蛋白的缺失与 4EBP1（602223）磷酸化的增加相关，4EBP1（602223）是 mTORC1 的下游靶标（参见 601231）。将突变转染到 HEK293 细胞中会导致自噬过程启动延迟，而这种缺陷可以通过表达野生型 TBC1D7 来弥补。研究结果表明，自噬受损会导致这种疾病。除了大颅骨和智力障碍之外，两姐妹还患有乳糜泻、肾草酸盐结石、骨关节缺陷和髌骨半脱位。