花叶杂色非整倍体综合征 1； MVA1

MVA综合征

有证据表明，马赛克杂色非整倍体综合征 1（MVA1） 是由 BUB1B 基因（602860） 中的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码有丝分裂纺锤体检查点中的关键蛋白，位于染色体 15q15 上。

另请参见染色单体过早分离（PCS; 176430），这可能是由 BUB1B 基因杂合突变引起的。PCS 作为常染色体显性遗传，没有表型后果。

▼ 说明

花叶杂色非整倍体（MVA）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是马赛克非整倍体，主要是三体性和单体性，涉及多个不同的染色体和组织。非整倍体细胞的比例各不相同，但通常超过 25%，并且明显高于正常个体。受影响的个体通常表现为严重的宫内生长迟缓和小头畸形。眼睛异常、轻度畸形、不同程度的发育迟缓以及广泛的其他先天性异常和医疗状况也可能发生。恶性肿瘤的风险很高，有几例报道有横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤和白血病（Hanks等人的总结，2004年）。

花叶杂色非整倍体综合征的遗传异质性

另请参见 MVA2（614114），由染色体 11q21 上的 CEP57 基因（607951） 突变引起；MVA3（617598），由染色体 5p15 上的 TRIP13 基因（604507） 突变引起；MVA4（620153），由染色体 11q23 上的 CENATAC 基因（620142） 突变引起；MVA5（620184），由染色体10q24上的SLF2基因（610348）突变引起；MVA6（620185），由染色体 9q21 上的 SMC5 基因（609386） 突变引起。

▼ 命名法

正如 Kajii 和 Ikeuchi（2004） 所指出的，“过早染色单体分离（PCS）”有时被错误地称为“过早着丝粒分裂（PCD）”。PCD 是一个独特的实体；参见 212790。该条目中列出了一些参考文献（例如，Scheres 等人（1986）；Flejter 等人（1998）；Kawame 等人（1999）；Limwongse 等人（1999）；Plaja 等人（2001） ）；Mehes 等人（2002））在提及 PCS 时错误地使用了 PCD 名称。为了避免混淆，我们在讨论这些参考文献时将名称更改为 PCS。

▼ 临床特征

舍雷斯等人（1986） 和 Unteregger 等人（1987）报道了一名患有智力低下和小头畸形的 29 岁女性。细胞培养研究显示，她 15% 的细胞存在多种非整倍体。在大约 60% 的中期观察到过早的染色单体分离。作者假设不分离是非整倍性的机制。

托尔米等人（1988）描述了患有染色体嵌合、严重小头畸形和智力低下以及生长迟缓的男性和女性婴儿。作者提出遗传突变会影响有丝分裂过程的某些方面。帕皮等人（1989） 描述了分别出生于 1957 年和 1966 年，由第三代表亲父母出生的男性和女性同胞，他们表现出智力低下、小头畸形、身材矮小、青少年发病的肢带型肌营养不良症以及淋巴细胞和多染色体嵌合现象。成纤维细胞。在 15% 至 20% 的细胞中发现了不同的非整倍体，主要是三体性；8号染色体和7号染色体的三体性分别在淋巴细胞和成纤维细胞中占主导地位。单体性很罕见。帕皮等人（1989）提出了一种参与有丝分裂的蛋白质突变的常染色体隐性遗传，该蛋白质可能同时参与纺锤体和肌肉功能。

米勒等人（1990） 描述了一名患有智力障碍、面部畸形和联合免疫缺陷的男孩。大多数先证者的淋巴细胞和成纤维细胞中单独或组合地发现了大多数常染色体的三体性和单体性以及性染色体畸变。染色体数目从 44 到 50 不等。高比例的中期显示 PCS 或出现“C-后期”（C = 秋水仙碱或秋水仙酰胺，一种有丝分裂纺锤体抑制剂；即秋水仙碱阻滞的后期）。

沃伯顿等人（1991） 报道了一名患有严重小头畸形和智力低下的 17 岁女孩，其 PHA 刺激的淋巴细胞、培养的皮肤成纤维细胞、直接和培养的骨髓以及 EBV 转化的淋巴母细胞的核型分析均显示至少 10% 的细胞三体性，可能有许多不同的染色体。观察到除 5、10、13、14 和 17 之外的所有三体性。观察到主要三体性的组织特异性差异。这些发现在三年的时间里被反复发现。沃伯顿等人（1991） 提出术语“马赛克杂色非整倍性”来描述具有这些细胞遗传学发现的病例。

梶井等人（1998） 观察到，在 2 名不相关的 MVA 婴儿的外周血淋巴细胞重复培养中，有 67% 至 87.5% 的染色单体过早分离。还注意到各种嵌合非整倍体，特别是三体性、双三体性和单体性（嵌合杂色非整倍性）。两名婴儿均表现出产前和产后生长迟缓、严重发育迟缓、癫痫发作不受控制、严重小头畸形、大脑发育不全、Dandy-Walker 异常（220200）、面部外观异常和双侧白内障。患者 1 是一名女孩，也患有腭裂、多发性肾囊肿和左肾肾母细胞瘤。患者2是一名男孩，外生殖器不明确。两名婴儿均在两岁以下死亡。在 2 个家庭中，其父母和其他 3 名成员显示 2.5% 至 47% 的淋巴细胞具有总 PCS，但没有嵌合杂色非整倍体或表型异常。另外 10 名亲属显示出 0% 至 1% 的细胞带有总 PCS，因此被判定为总 PCS 性状阴性。据推断，这两个家庭的总 PCS 特征以常染色体显性方式遗传，并且 2 名受影响的婴儿在该特征上是纯合的。

在对患有轻度小头畸形、生长迟缓和轻度形态发生错误的两姐妹的细胞遗传学研究中，Flejter 等人（1998） 发现了多种三体性的不寻常组合，最常见的是 8 号和 18 号染色体作为唯一三体性或与其他染色体组合。由于兄弟姐妹均没有与 8 三体性或 18 三体性嵌合相关的表型异常，因此认为三体性不是在胚胎发生期间发生的，而是在胚胎发生之后发生的，可能是由于有丝分裂不稳定的倾向。为了确定观察到的染色体不稳定性是否可能与着丝粒功能有关，通过着丝粒蛋白 CENP-E（117143） 的免疫荧光对中期细胞进行了表征。CENP-E 抗体的杂交与 8 号或 18 号染色体 α 卫星探针的原位杂交相结合，显示每位患者的正常细胞和非整倍体细胞中都与 8 号和 18 号染色体杂交。这些发现表明每个孩子的染色体都含有功能性和活性的着丝粒。结合之前的报道，这些研究支持了这样的观点，即隐性有丝分裂突变体可能是染色体嵌合和由此产生的临床表型的原因。两名同胞的躯干正面和背面都出现皮肤色素沉着不足和色素沉着过度的区域。智力低下并不是这个家庭的特征。

林旺斯等人（1999） 报道了一名患有马赛克杂色非整倍体的 7 岁男孩，他患上了软腭胚胎性横纹肌肉瘤。据说这是第十一例 MVA 病例报告。临床结果与之前描述的相似，包括小头畸形和生长迟缓作为两种最常见的异常。值得注意的是，Limwongse 等人报告的患者不存在精神发育迟滞和癫痫发作（1999）。对体细胞和肿瘤组织进行的系列细胞遗传学分析的结果进行了审查，并与其他先前报道的患者的结果进行了比较。作者认为，马赛克杂色非整倍性与患者横纹肌肉瘤的发生有因果关系。这是首例 MVA 患者罹患癌症的报告。

川目等人（1999） 描述了一名患有多种先天性异常和马赛克杂色非整倍体的日本男婴。临床特征包括产前生长迟缓、小头畸形、面部畸形、癫痫发作、肌张力低下、喂养困难和发育迟缓。此外，他还患有双侧肾母细胞瘤。神经放射学检查显示大脑半球和脑桥有 Dandy-Walker 畸形和发育不全。多重细胞遗传学分析揭示了血液淋巴细胞、成纤维细胞和骨髓细胞中的各种多重数值非整倍性，以及过早的染色单体分离。他父母的外周血染色体分析也显示PCS，但没有非整倍体细胞。川目等人（1999） 认为患者的临床表型和多重非整倍性是从其父母遗传的纯合 PCS 特征的结果。与之前报道的病例进行比较表明，MVA 伴 PCS 是一种临床上可识别的综合征，其主要临床特征包括智力低下、小头畸形、脑结构异常以及可能的癌症倾向。松浦等人（2000） 分析了 2 名患有 MVA 和染色体不稳定的无血缘关系的日本男性婴儿的皮肤成纤维细胞。Kawame 等人报告了其中一名患者（1999）。两名婴儿均患有严重的生长发育迟缓、小头畸形和 Dandy-Walker 畸形，并且均患有肾母细胞瘤。其中一名在 5 个月大时死亡，另一名在 3 岁时死亡。培养细胞的实验室研究显示总 PCS 和 MVA，并且用秋水酰胺处理后细胞没有停滞在中期。进一步的研究表明，秋水仙胺处理的细胞进入G1和S期，没有姐妹染色单体分离和胞质分裂。短期秋水仙酰胺处理的细胞制剂包含总PCS中带有染色体的细胞以及全部或簇被核膜包裹的细胞。细胞周期研究表明细胞中DNA含量为8C的积累。

普拉亚等人（2001）研究了3名与PCS相关的MVA患者，表明该现象在体内表达，并发现PCS是一种易患癌症的疾病。他们的一名患者是第一个发现这种情况的患者（Scheres 等人，1986 年；Unteregger 等人，1987 年）。患者是一名智力低下的女孩，患有小头畸形、身材矮小、原发性闭经。她29岁时发现染色单体过早分离。3名患者与其他8名PCS患者的比较表明，最常见的表型包括小头畸形、伴有迁移缺陷的中枢神经系统异常、智力低下、产前和产后生长迟缓、鼻梁平坦而宽阔、耳朵、眼睛和皮肤明显低位男性患者的生殖器异常和模糊。3 名患者出现肾母细胞瘤，另外 2 名患者出现横纹肌肉瘤，还有 1 名患者出现急性白血病。FISH 研究表明，未培养的血液和口腔涂片细胞中发生了随机非整倍体。

梶井等人（2001） 报道了来自 4 个家庭的 5 名婴儿（2 名女孩和 3 名男孩）患有 MVA 和总 PCS。所有患者均表现出严重的产前和产后生长迟缓、严重发育迟缓、小头畸形、伴有 Dandy-Walker 复合体或其他后颅窝畸形的大脑发育不全，以及不受控制的阵挛性癫痫发作。4 名婴儿出现肾母细胞瘤，1 名婴儿双肾出现囊性病变。所有培养的淋巴细胞均显示杂色嵌合非整倍性。2名婴儿的细胞遗传学分析显示总PCS中淋巴细胞占48.5%和83.2%；他们父母的淋巴细胞占总 PCS 的 3.5% 至 41.7%。其余 3 名婴儿及其父母的染色体是在其他实验室制备的，其总 PCS 频率往往较低。报告的 10 名婴儿中有 7 名患有已证实或可能的肾母细胞瘤。肿瘤诊断时的年龄比平常年轻，为 2 至 16 个月。4 名婴儿肿瘤为双侧，3 名婴儿肿瘤为单侧，6 名婴儿出现囊性变。两名婴儿患上了葡萄状（“像一串葡萄”）横纹肌肉瘤。其中两名患者是兄弟。另一名女性患者有 2 个具有相似特征的姐姐，她们均出现癫痫发作和双侧分化良好的多囊肾母细胞瘤，分别在 12 个月和 16 个月时死亡（Nakamura 等（1981，1985））。其中一位先前出生的姐妹患有无脑畸形、胼胝体发育不全、小脑发育不全以及阴道葡萄状肉瘤延伸至膀胱（Nakamura 等，1981）。据报道，她的染色体是正常的。第二个姐妹在 16% 的分析细胞中具有 8 三体性（Nakamura 等，1985）。尸检显示 Dandy-Walker 综合征，A 型，后颅窝有一个大囊肿，与第四脑室相连，小脑蚓部下部缺损，并有中度脑积水。大脑很小而且厚。

梅赫斯等人（2002） 报道了一名患有非综合征性肾母细胞瘤的 22 个月大女孩，她的核型正常，但 21% 的淋巴细胞有丝分裂出现过早染色单体分离。这种现象在她的父母身上并没有发现。在其他 5 名患有肾母细胞瘤的儿童中，不到 4% 的淋巴细胞有丝分裂中发现 PCS，这与 12 名健康对照者的结果相似。

雅克蒙等人（2002） 指出，在过去 10 年中已报告了 14 例 MVA 综合征病例。表型相当一致：严重的小头畸形、生长缺陷、轻微的身体异常和智力低下。他们描述了一名男孩，该男孩的 MVA 综合征与 7 号单体骨髓克隆的骨髓增生异常有关（252270）。3岁时，骨髓增生异常进展为急性淋巴细胞白血病，不久后死亡。雅克蒙等人（2002） 指出，先前报道的 14 名患者中有 3 名（21%） 患有恶性肿瘤（横纹肌肉瘤、急性淋巴细胞白血病和肾母细胞瘤）。

卡利尔等人（2005） 将 28 例报告的 MVA 综合征病例的临床和细胞遗传学结果制成表格。他们还报告了第一例不伴有小头畸形的 MVA 综合征病例，并表明小头畸形对于该疾病的诊断并不是强制性的。

临床变异性

里奥·弗里奥等人（2010） 报道了一名 68 岁男性，由远亲近亲出生，由于 BUB1B 基因纯合突变而具有 MVA 非典型表型（602860.0013）。他在 34 岁时患上 Vater 壶腹腺癌，大约 20 年后又患上腺瘤性息肉以及结肠和胃的多发原发性浸润性腺癌。对患者淋巴细胞和成纤维细胞的实验室研究显示，57% 至 84% 的细胞出现过早的染色单体分离和马赛克杂色非整倍体，并伴有结构性染色体异常。然而，该患者没有马赛克杂色非整倍体综合征的其他特征，例如生长不良、小头畸形或智力低下。尽管发现突变体 BUB1B mRNA 是无义介导的 mRNA 衰减的靶标，但仍产生少量（10% 至 15%）的正常 BUB1B，并正确定位到患者成纤维细胞的着丝粒。然而，残留量的蛋白质无法维持纺锤体装配检查点，因此细胞完成有丝分裂而没有胞质分裂，导致一些细胞出现非整倍体。对患者细胞的进一步研究表明 BUB1B 与 APC 的相互作用减少（611731）。杂合子家族成员的染色单体过早分离水平较低（176430），但在其他方面无症状。该报告扩大了与 BUB1B 突变和马赛克杂色非整倍体综合征相关的表型，以包括常见的成人发病癌症。

▼ 分子遗传学

汉克斯等人（2004） 假设参与有丝分裂纺锤体检查点的基因突变可能是 MVA 的基础。在 8 个 MVA 家族中的 5 个受影响成员中，他们发现了 BUB1B 基因的双等位基因突变（参见例如 602860.0003-602860.0010）。每个家族都携带 1 个错义突变和 1 个突变，导致蛋白质过早截短或转录本缺失。Limwongse 等人之前曾报道过其中三个家庭（1999） 和 Plaja 等人（2001）。

松浦等人（2006） 在 7 个不相关的日本 MVA 家族的受影响成员中鉴定了 BUB1B 基因突变的杂合性（参见例如 602860.0011-602860.0012）。Kajii等人之前曾报道过其中五个家庭（1998），川目等人（1999）和 Kajii 等人（2001）。尽管在任何一个家族中都没有发现第二个突变，但作者发现了一种与 BUB1B 转录物和蛋白质水平降低相关的单倍型，这表明基因表达的等位基因变异导致受影响个体中 BUB1B 蛋白质数量的减少。松浦等人（2006） 得出结论，BUB1B 活性下降超过 50% 会导致有丝分裂纺锤体检查点功能异常和 MVA 综合征。

关联待确认

有关 MVA 与 CDC20 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 603618.0001。