驱动蛋白家族成员23； KIF23

类驱动蛋白 5；KNSL5
有丝分裂驱动蛋白样 1；MKLP1
ZEN4，线虫，同系物

HGNC 批准的基因符号：KIF23

细胞遗传学位置：15q23 基因组坐标（GRCh38）：15:69,414,349-69,448,427（来自 NCBI）

▼ 说明

KIF23 基因编码有丝分裂驱动蛋白样蛋白 1（MKLP1），这是一种高度保守的蛋白，对于胞质分裂期间中央纺锤体和中体的形成至关重要（Liljeholm 等人总结，2013）。驱动蛋白是蛋白质超家族的成员，具有分子马达的功能。有关驱动蛋白相关蛋白的背景信息，请参阅 148760。

▼ 克隆与表达

使用 CHO1 单克隆抗体，Sellitto 和 Kuriyama（1988）鉴定了 Nislow 等人展示的纺锤体抗原（1990）是有丝分裂进展所必需的。Nislow 等人通过使用 CHO1 抗体筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库（1992）分离出了编码该抗原的 KNSL5 cDNA，他们将其称为 MKLP1（有丝分裂驱动蛋白样蛋白-1）。MKLP1 cDNA 与 HeLa 细胞 Northern 印迹上的单个 3.5 kb 转录物杂交。推导的 961 个氨基酸蛋白的 N 端区域包含一个 350 个残基的结构域，与驱动蛋白超家族其他成员的运动结构域具有 30% 至 45% 的同一性。C 末端区域与其他驱动蛋白几乎没有同一性。中心区域包含疏水残基的七联体重复，可以组装成类似于驱动蛋白和肌球蛋白重链蛋白的卷曲螺旋结构。该蛋白还含有一个假定的核定位信号和 2 个核蛋白特有的共有磷酸化位点。免疫荧光定位研究表明，KNSL5蛋白定位于有丝分裂纺锤体，并在细胞周期中经历剧烈的重新分布，在有丝分裂早期从细胞核移动到纺锤体，在后期集中于区间，并最终在胞质分裂后定位于中间体。使用重组 KNSL5 的体外测定表明，该蛋白可以成束并导致反向平行微管滑动。尼斯洛等人（1992）认为 KNSL5 可能在后期 B 纺锤体伸长中发挥关键作用。

有 2 种已知的 KIF23 亚型是通过外显子 18 的选择性剪接产生的：一种是编码 960 个残基的蛋白质的全长转录物，另一种是缺乏外显子 18 并编码 856 个残基的蛋白质。利杰霍尔姆等人（2013）发现在所有样本（包括外周血）中均检测到缺少外显子 18 的 KIF23 同工型。KIF23 在红系前体中表达最高。利杰霍尔姆等人（2013）还鉴定了第三种缺乏外显子 17 和 18 的异构体。全长转录本和缺乏外显子 17 和 18 的转录本的表达是组织依赖性的。

▼ 命名法

劳伦斯等人（2004）提出了基于 14 个家族名称的标准化驱动蛋白命名法。在该系统下，KIF23 属于驱动蛋白-6 家族。

▼ 基因功能

三岛等人（2004）描述了一种控制线虫中央纺锤体组装时间的调节机制。有丝分裂激酶 CDK1（116940）-细胞周期蛋白 B（123836）磷酸化 ZEN4（哺乳动物直向同源物 MKLP1）的运动结构域，该结构域位于 MKLP1 亚家族基本氨基末端延伸特征的保守位点上。CDK1 的磷酸化通过降低 ZEN4 对微管的亲和力来减弱 ZEN4 的运动活性。阻止 ZEN4/MKLP1 的 CDK1 磷酸化会导致中期纺锤体定位增强和染色体分离缺陷。三岛等人（2004）得出结论，MKLP1 驱动蛋白运动结构域的磷酸调节可确保中央纺锤体组装在细胞周期的适当时间发生并维持基因组稳定性。

坎曼等人（2008）指出，在胞质分裂期间，GTPase RhoA（165390）协调收缩环组装和收缩。RhoA 信号传导由中央纺锤体控制，中央纺锤体是在分离的染色体之间形成的一组微管束。Centralspindlin 是一种由 ZEN4 和 Rho GTPase 激活蛋白 CYK4（RACGAP1; 604980）组成的蛋白质复合物，是秀丽隐杆线虫中枢纺锤体组装和胞质分裂所必需的。坎曼等人（2008）发现 CYK4 GAP 结构域中的 2 个功能分离突变导致胞质分裂缺陷，类似于中枢轴蛋白功能丧失。这些缺陷可以通过 GTPase RAC（参见 RAC1；602048）或其效应子的耗尽来挽救，但不能通过 RhoA 的耗尽来挽救。坎曼等人（2008）得出结论，CYK4 对 RAC 的灭活与 RhoA 激活并行，在胞质分裂过程中驱动收缩环收缩。

岩森等人（2010）指出，哺乳动物细胞的胞质分裂需要 MKLP1 募集 CEP55（610000）。在此模型中，MKLP1 介导的 CEP55 募集之后是 CEP55 介导的 ALIX（PDCD6IP; 608074）和 TSG101（601387）募集，然后是子细胞的脱落。岩森等人（2010）发现小鼠和人类 CEP55 可以选择性地结合雄性和雌性生殖细胞中表达的 TEX14（605792），从而形成稳定的细胞间桥并延迟胞质分裂。

▼ 测绘

Hartz（2011）根据 KIF23 序列（GenBank AI131325）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 KIF23 基因对应到染色体 15q23。

▼ 分子遗传学

Liljeholm 等人在瑞典家庭的 39 名受影响成员（Bergstrom 和 Jacobsson，1962 年）和美国家庭的 4 名受影响成员（Wolff 和 von Hofe，1951）中发现先天性红细胞生成障碍性贫血 III 型（CDAN3A；105600）（2013）鉴定出 KIF23 基因中的杂合错义突变（P916R; 605064.0001）。通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的突变与两个家族中的疾病分离。它不存在于 356 个瑞典对照或 dbSNP 数据库中。体外功能表达测定表明，P916R 突变体无法挽救 KIF23 缺失的 HeLa 细胞中失败的胞质分裂。红细胞似乎受这种变异的影响最大，这解释了骨髓中存在多核成红细胞。

Mendez 等人在一名患有 CDAN3A 的 19 岁古巴男子（患者 6a）中进行了研究（2021）在 KIF23 基因中发现了杂合移码突变，预计会导致蛋白质异常伸长（605064.0002）。该突变是通过基因组的靶向测序发现并得到证实的，遗传自临床无症状的轻度受影响的母亲（患者 6b）。dbSNP 或 gnomAD 数据库中不存在该突变。作者指出，该突变将消除第二个核定位信号，从而干扰胞质分裂所必需的 KIF23 蛋白的核分布。转染突变的细胞的免疫荧光研究显示弥漫性细胞质 KIF23 染色或细胞核周围强烈的 KIF23 染色，而转染野生型的细胞显示细胞核内 KIF23 染色为强烈的点。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 贫血，先天性红细胞生成障碍，IIIA 型
KIF23，PRO916ARG

Liljeholm 等人在瑞典家庭的 39 名受影响成员（Bergstrom 和 Jacobsson，1962 年）和美国家庭的 4 名受影响成员（Wolff 和 von Hofe，1951）中发现先天性红细胞生成障碍性贫血 IIIA 型（CDAN3A；105600）（2013）在 KIF23 基因的外显子 21 中鉴定出杂合的 c.2747C-G 颠换（c.2747C-G，NM_138555.3），导致在中等保守的残基处发生 pro916 到 arg（P916R）的取代。通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的突变与两个家族中的疾病分离。它不存在于 356 个瑞典对照或 dbSNP 数据库中。体外功能表达测定表明，P916R 突变体无法挽救 KIF23 缺失的 HeLa 细胞中失败的胞质分裂。表达突变的细胞能够完成卵裂沟的构建并形成中间体，但在中间体形成后约2小时回归形成双核细胞。这些发现表明对于完成胞质分裂至关重要的脱落失败。

.0002 贫血，先天性红细胞生成障碍，IIIA 型
KIF23，1-BP DEL，2833C

Mendez 等人对一名患有先天性红细胞生成障碍性贫血 IIIA 型（CDAN3A；105600）的 19 岁古巴男子（患者 6a）进行了研究（2021）在 KIF23 基因的外显子 22 中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.2833delC），预计会导致最后 31 个氨基酸（Leu945TrpfsTer31）不同的蛋白质移码和延伸。该突变是通过基因组的靶向测序发现并得到证实的，遗传自临床无症状的轻度受影响的母亲（患者 6b）。dbSNP 或 gnomAD 数据库中不存在该突变。作者指出，该突变将消除第二个核定位信号，从而干扰胞质分裂所必需的 KIF23 蛋白的核分布。转染突变的细胞的免疫荧光研究显示弥漫性细胞质 KIF23 染色或细胞核周围强烈的 KIF23 染色，而转染野生型的细胞显示细胞核内 KIF23 染色为强烈的点。