细胞分裂周期 40； CDC40

细胞分裂周期 40，酿酒酵母，
PRP17 的同源物，酿酒酵母，同源物；PRP17

HGNC 批准的基因符号：CDC40

细胞遗传学位置：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:110,180,427-110,232,232（来自 NCBI）

▼ 说明

mRNA 前体剪接需要形成一系列剪接体复合物，这些复合物按照 E、A、B 和 C 的顺序组装。剪接的 2 个催化步骤发生在 C 复合物中。PRP17 在 C 复合物剪接的两个催化步骤中的第二个中发挥作用（Zhou 和 Reed，1998 年总结）。另请参见 PRP18（604993）。

▼ 克隆与表达

通过搜索参与催化步骤 II 的酵母 Prp16 和 Prp17 同源物的序列数据库，然后进行 PCR，Zhou 和 Reed（1998） 分离了编码人 PRP16（605584） 和 PRP17 的 cDNA。推导的 579 个氨基酸的 PRP17 蛋白与酵母序列有 36% 的同一性，包含 7 个潜在的 C 端 WD 重复序列，在蛋白质-蛋白质相互作用中发挥作用。蛋白质印迹分析检测到一个 66-kD 的蛋白质，该蛋白质出现晚于 SF3B3（605592），并且在催化步骤 II 之前与剪接体相关。

▼ 测绘

Stumpf（2021） 根据 CDC40 序列（GenBank AF061241） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 CDC40 基因对应到染色体 6q21。

▼ 基因功能

柴等人（2021） 指出，他们将其称为 PRP17 的 CDC40 蛋白与 PPIL1（601301） 结合，并且它们是主要剪接体复合物（MSC） 的组成部分。PPIL1 催化 CDC40 在 gly94-pro95 处的异构化。这些蛋白质在剪接体中形成酶-底物对，两者都是 RNA 剪接和神经元存活所必需的。然而，其他研究表明 CDC40 的异构化对于剪接功能并不重要。相反，这两种蛋白质维持了一个支架，表明其具有非酶功能。

▼ 分子遗传学

Chai 等人在一名 4 岁女孩中，出生于埃及近亲父母（家庭 10），患有 15 型脑桥小脑发育不全（PCH15；619302）（2021） 鉴定了 CDC40 基因中的纯合错义突变（F502C; 605585.0001）。通过直接测序发现的突变与家族中的疾病分离。与对照组相比，转染该突变的患者成纤维细胞和 HEK293 细胞的蛋白质水平降低。HEK293 细胞中 CDC40 的敲低导致更高的内含子保留，表明剪接调节存在缺陷，野生型 CDC40 可以挽救这一缺陷，但 F502C 变体则不能。CDC40 基因的敲低也降低了细胞活力。

▼ 动物模型

柴等人（2021） 发现小鼠 Cdc40 基因完全敲除会导致胚胎死亡。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 脑桥小脑发育不全，15 型（1 名患者）
CDC40，PHE502CYS

Chai 等人在一名 4 岁女孩中，出生于埃及近亲父母（家庭 10），患有 15 型脑桥小脑发育不全（PCH15；619302）（2021） 鉴定了 CDC40 基因中的纯合 c.1505T-G 颠换（c.1505T-G，NM_015891.2），导致在 C 端 WD40 的保守残基处发生 phe502 至 cys（F502C） 取代领域。通过直接测序发现的突变与家族中的疾病分离。它在 gnomAD 数据库中的发现频率较低（8.2 x 10（-6））。与对照组相比，转染该突变的患者成纤维细胞和 HEK293 细胞的蛋白质水平降低。作者假设功能丧失。一位同样受到影响的姐妹已经去世；无法从该患者身上获得 DNA。