肌张力障碍 2，扭转，常染色体隐性； DYT2

肌张力障碍肌肉变形 2

有证据表明常染色体隐性扭转肌张力障碍 2（DYT2）是由染色体 1p35 上 HPCA 基因（142622）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

扭转肌张力障碍 2 是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是在儿童或青春期出现症状。“肌张力障碍”的特征是不自主、持续的肌肉收缩，影响身体的 1 个或多个部位；“扭转”是指肌张力障碍中观察到的身体运动的扭曲性质。DYT2 首先影响远端四肢，然后涉及颈部、口面部和颅颈区域。DYT2 进展缓慢，但总体温和（Muller 和 Kupke，1990 年总结；Nemeth，2002 年；Khan 等人，2003 年）。

▼ 临床特征

吉梅内斯-罗尔丹等人（1976）报道了一名 14 岁女孩，她的父母是西班牙吉普赛人的近亲，患有扭转肌张力障碍。12 岁时，腿部发病，18 个月后她无法行走。据报道，血清多巴胺-β-羟化酶在主要形式中升高，但在该家族中却显示出正常水平。吉梅内斯-罗尔丹等人（1988）进一步报道了这个家庭。25岁时，先证者患有全身性肌张力障碍，伴有进食困难和无法说话。一位兄弟 15 岁时腿部出现这种疾病，18 岁时无法行走。23 岁时，肌张力障碍累及所有 4 个肢体和面部。吉梅内斯-罗尔丹等人（1988）还描述了来自 3 个西班牙吉普赛家庭的另外 7 名患者，其中 2 人是近亲。其中 1 个家庭中，3 名患病兄弟姐妹发病于手臂，分布于肱骨；其特征是严重的口下颌肌张力障碍、言语困难、斜颈和眼睑痉挛。

Yatziv 和 Russell（1981）以及 Khan 等人（2003）报道了一个来自伊朗的西班牙系犹太家庭，其中 3 名兄弟姐妹患有原发性扭转肌张力障碍。父母是堂兄弟姐妹，表明是常染色体隐性遗传。发病于儿童早期，特征在 5、7 和 8 岁时最为明显。临床特点是肌张力障碍，主要由意向诱发，表现为颈部、脊柱和四肢的构音障碍和扭转痉挛。两名患者首先出现足部内翻、步态异常、面部表情扭曲、眼睑痉挛、上肢和下肢肌张力障碍姿势和抽搐。两名患者出现吞咽困难。所有 3 名同胞及其母亲均患有芳基硫酸酯酶 A 假性缺陷（参见 250100），这最初导致 Yatziv 和 Russell（1981）诊断出该家族中一种不寻常的芳基硫酸酯酶 A 缺陷变异。汗等人（2003）诊断该家族患有常染色体隐性遗传原发性肌张力障碍（DYT2）。在最初由 Yatziv 和 Russell（1981）以及 Khan 等人报道的该家庭的后续行动中（2003），查尔斯沃斯等人（2015）指出，虽然肌张力障碍的严重程度随着时间的推移逐渐增加，但临床病程相对良性；所有 3 名同胞均继续活动，没有明显的行走限制或出现固定畸形。

查尔斯沃斯等人（2015）报道了一名 64 岁斯里兰卡裔女性，经基因分析证实患有 DYT2。她是从 151 名年龄小于 30 岁的肌张力障碍患者中进行突变筛查得出的。患者报告在她十几岁或二十岁出头时出现症状，最初表现为异常的不自主手指运动。肌张力障碍逐渐恶化，影响到她的手、手臂和颈部，但总体仍较轻微。没有类似疾病的家族史。

▼ 遗传

Santangelo（1934）在未受影响的远房表兄弟姐妹的婚姻中观察到 5 个孩子中有 3 个患有肌张力障碍，这表明常染色体隐性遗传。

通过对大量肌张力障碍病例及其家庭的研究，Eldridge 和 Koerber（1979）得出结论，这种疾病的隐性形式在犹太人中特别常见，与常染色体显性形式不同，发病年龄更早，分级更一致。的严重性。

Yatziv 和 Russell（1981）以及 Khan 等人报道了 DYT2 在家族中的遗传模式（2003）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 3 个同胞中，出生于近亲西班牙系犹太家庭，患有常染色体隐性遗传 DYT2，最初由 Yatziv 和 Russell（1981）以及 Khan 等人报道（2003），查尔斯沃斯等人（2015）鉴定出 HPCA 基因中的纯合错义突变（N75K; 142622.0001）。该突变是通过全外显子组测序和纯合性图谱相结合发现的，与该家族中的疾病分离。对另外 150 名早发性肌张力障碍患者的 HPCA 基因进行测序，发现一名患有该疾病的 64 岁斯里兰卡女性存在复合杂合错义突变（T71N，142622.0002 和 A190T，142622.0003）。大鼠原代海马细胞中 Hpca 的敲低导致钙介导的对生理刺激的反应受损，表明 HPCA 可能在调节电压依赖性钙通道中发挥作用。查尔斯沃斯等人（2015）假设患者体内发现的突变可能导致功能丧失，而钙信号传导紊乱可能是该疾病的根源；然而，尚未对这些变体进行功能研究。

▼ 群体遗传学

汗等人（2003）指出，“Sephardic”源自希伯来语，意为“西班牙”，指的是中世纪时期居住在西班牙和葡萄牙的一个大型犹太社区的后裔，直到他们在公元 1492 年被强行驱逐。 Gimenez-Roldan 等人报道的 DYT2 吉普赛家庭（1988）因此，这个西班牙系家族可能拥有相同的致病基因。Zlotogora（2004）认为，在 Khan 等人报道的家族中应考虑常染色体显性遗传（2003）并提出，其中一位未受影响的父母可能患有生发嵌合体。此外，他指出，大多数伊朗犹太人并非来自西班牙或葡萄牙，因此怀疑汗等人报道的两个家族中是否存在相同的创始人突变（2003）和西班牙吉普赛家庭。Zlotogora（2004）提出了伊朗犹太家庭中最近出现的新突变。

▼ 历史

埃尔德里奇等人（1970）提出了有利于提高这种疾病智力的证据；然而，作者指出，这些结果是基于小样本的，并且有 3% 的概率可以单独解释它们。

科尔钦等人（1980）在以色列确定了 42 例扭转肌张力障碍病例（41 例犹太人和 1 例德鲁兹阿拉伯人）。据估计，在欧洲血统的犹太人中，患病率为每百万人 22.0 人，在有亚非裔祖先的犹太人中，患病率为每百万人 1.5 人。在 40 名可获得家庭数据的患者中，26 名是散发患者。另外 14 人属于 4 个没有血缘关系的俄罗斯波兰裔家庭。父母的近亲血缘关系并没有增加。在家族病例中，除非父母也受到影响，否则不会有超过 1 名同胞受到影响。在4个多重家庭中，7名患者是正常父母的产物，每6个病例中，有1名父母受到影响。散发病例共有 57 名未受影响的同胞。作者认为这些发现不太可能支持隐性遗传，但与外显率较低的显性遗传一致。Eldridge（1981）收集的证据表明，这些病例显示出一种实际上是隐性的疾病的假显性。

在回顾特发性扭转肌张力障碍的遗传学时，Fletcher（1990）对 Eldridge（1981）提供的犹太人常染色体隐性遗传和 Gimenez-Roldan 等人提供的西班牙吉普赛人常染色体隐性遗传的证据提出了质疑（1988）。