Weyers 面部发育不全; WAD

Weyers Curry-Hall 综合征的顶牙发育不全

有证据表明 Weyers 肢端骨发育不全（WAD）是由 EVC2 基因（607261）杂合突变引起的。还有证据表明WAD是由EVC基因杂合突变引起的（604831）；据报道有一名此类患者。

EVC 和 EVC2 基因突变会导致 Ellis-van Creveld 综合征（225500），这是一种常染色体隐性遗传的等位基因疾病。

▼ 说明

韦尔斯肢端骨发育不全（WAD）是一种常染色体显性遗传疾病，伴有牙齿异常、指甲营养不良、轴后多指畸形和轻度身材矮小。Ellis-van Creveld 综合征是一种类似的疾病，具有常染色体隐性遗传，并具有不成比例的侏儒症、胸廓发育不良和先天性心脏病等其他特征（Howard 等人总结，1997 年）。

▼ 临床特征

Weyers（1952）描述了一种轴后性多指畸形综合征，伴有下颌、牙列和口腔前庭异常，并提出常染色体显性遗传，称为肢面部骨发育不全。Weyers（1956）意识到与 Ellis-van Creveld 综合征的相似之处。

Roubicek 和 Spranger（1984）报道了一个受影响的 4 代家庭。下切牙和上切牙的形状和数量均异常。其他发现还包括明显的耳反耳、指甲发育不全和发育不良以及身材轻度矮小。遗传是显性的（没有观察到男性到男性的遗传），表达可变。为了将其与其他肢端骨发育不全区分开来，他们建议将这种情况命名为肢端牙骨质不良。

Curry 和 Hall（1979）描述了一个西班牙-墨西哥大家庭，其中几名成员患有轴后多指、圆锥形牙齿、指甲发育不良和短肢等常染色体显性综合征。夏皮罗等人（1984）报告了一个类似的孤立病例，患者为一名具有切罗基、爱尔兰和德国血统的 16 岁男性。他的父亲和母亲没有亲属关系，他出生时分别为 32 岁和 26 岁。Roubicek 和 Spranger（1984）得出结论，Curry 和 Hall（1979）以及 Shapiro 等人报告的患者（1984）患有 Weyers 肢端骨发育不全。

Turnpenny（1995）检查了一个家庭，其特征表明这种疾病与 Pallister-Hall 综合征（PHS; 146510）之间存在某些重叠。这个家庭有一对母子患有无名指重复、指甲和牙齿发育不良。母亲患有凝胶性癫痫（一种以笑为特征的疾病），儿子患有肛门闭锁。这些患者中没有下丘脑错构瘤的 MRI 结果，这与帕利斯特-霍尔综合征不成立，但凝胶性癫痫与下丘脑病变有关，表明该区域存在功能性病变（如果不是解剖性病变）。

▼ 测绘

霍华德等人（1997）研究了一个具有 Weyers 肢端骨发育不良特征的 4 代家庭，其中先证者具有更严重的表型，类似于 Ellis-van Creveld 综合征。通过连锁和单倍型分析，Howard 等人（1997）确定该谱系中的疾病基因座位于 4p16 上包含 EVC 基因座的区域。作者得出的结论是，霍华德等人家族中的这种疾病的基因（1997）和 EVC 彼此接近或者这 2 个条件是等位基因。该数据还提出了一种可能性，Weyers 肢端骨发育不全是突变的杂合表达，该突变以纯合形式导致常染色体隐性遗传病 EVC。

▼ 分子遗传学

EVC2 基因突变

叶等人（2006）在一个患有常染色体显性遗传性 Weyers 肢端面骨发育不全的中国家族成员中，在 5 代人中发现了 EVC2 基因外显子 22（3793delC; 607261.0009）的杂合 1-bp 缺失。研究结果证实，这种疾病与埃利斯-范克雷维尔德综合征具有等位基因。

巴伦西亚等人（2009）对 3 名 Weyers 肢端骨发育不全患者的 EVC 和 EVC2 基因进行了直接分析，并鉴定出所有 EVC2 基因中的杂合突变：先前鉴定的 3793delC 突变，以及发生在同一核苷酸位置 3979T 的 2 个新突变。 -G（607261.0012）和 3979T-A（607261.0013），两者均导致蛋白质在 leu1266 处截短。所有 3 个突变都紧密聚集在外显子 22 的 3-prime 末端，表明该疾病的突变热点。NIH3T3 细胞的体外研究表明，Hedgehog 信号通路在模拟 EVC 综合征突变的细胞中完全活跃，但在模拟 WAD 突变的细胞中受损。这一发现与 WAD 相关突变杂合个体的受影响表型表现一致，但与 EVC 综合征相关突变杂合个体的受影响表型表现不相符。

达阿斯迪亚等人（2013）对 2 名 Weyers 肢端骨发育不全患者的 EVC 和 EVC2 基因进行了直接分析，并在两者的 EVC2 基因外显子 22 中发现了杂合突变：先前发现的 3793delC 突变和新的截短突变（G1269X; 607261.0014）。

EVC 基因突变

鲁伊斯-佩雷斯等人（2000）确定一个患有 EVC 的孩子，其父亲患有 Weyers 顶端牙骨质不良（Spranger 和 Tariverdian, 1995），是一个复合杂合子，其 EVC 基因中遗传自其父亲（S307P; 604831.0006）的错义突变和 1-bp删除遗传自她的母亲（604831.0007）。

达阿斯迪亚等人（2013）报道了一名患有经典 EVC 的患者（患者 6），该患者具有 S307P 突变和 EVC 基因的另一个突变；他的父亲是 S307P 杂合子，临床上未受影响。作者表示，虽然S307P是EVC的复发性突变，但除了Ruiz-Perez等人报道的父亲之外，没有其他突变携带者（2000）据报道受到影响。达阿斯迪亚等人（2013）表明杂合子的临床结果可能受到每个携带者遗传背景的影响。

▼ 命名法

由于使用 Weyers 的同名词来描述这种疾病、Weyers 尺骨少指综合征（602418）以及 Weyers 眼椎综合征，因此造成了混淆。因此，应停止使用“Weyers 综合征”一词（无需进一步限定）（Biesecker，1995）。