外动力臂对接复合体子单元 1； ODAD1

卷曲螺旋结构域含有蛋白质 114：CCDC114

HGNC 批准的基因符号：ODAD1

细胞遗传学位置：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:48,296,452-48,321,971（来自 NCBI）

▼ 说明

CCDC114 沿着人类纤毛的整个长度定位，并且是纤毛轴丝中外动力蛋白（参见 603332）臂微管附着所必需的（Onoufriadis 等，2013）。

▼ 克隆与表达

Onoufriadis 等人通过外显子组测序来识别原发性纤毛运动障碍个体中携带突变的基因（参见 249900）（2013）确定了 CCDC114。推导的 CCDC114 蛋白包含 3 个卷曲螺旋区域。N 末端卷曲螺旋区域包含在染色体结构维持（SMC）结构域内，其他卷曲螺旋区域与假定的原核磷酸二酯酶（PRK12704）结构域重叠。CCDC114 与其衣藻同源物 Dcc2 具有显着相似性，Dcc2 是轴丝外动力蛋白臂微管对接复合体的亚基。定性 RT-PCR 检测到，培养的正常人鼻上皮细胞中的 CCDC114 表达量比睾丸中高约 100 倍。数据库分析表明 Ccdc114 在小鼠胚胎的活动纤毛组织中强表达，包括鼻腔上皮和脑室。正常人呼吸道上皮细胞的免疫荧光分析揭示了 CCDC114 沿着纤毛的全长定位。

Knowles 等人使用 RT-PCR（2013）发现CCDC114在正常人睾丸和肺中表达较高，在脑和肾脏中表达中等，在结肠、胰腺、胎盘和胃中表达较弱。在培养的人气道细胞中，CCDC114 随着纤毛细胞的出现而表达。

▼ 基因结构

Onoufriadis 等人孤立地（2013）和诺尔斯等人（2013）确定CCDC114基因包含14个外显子。外显子 1 是非编码的。

▼ 测绘

Onoufriadis 等人通过基因组序列分析（2013）将 CCDC114 基因对应到染色体 19q13.3。

▼ 分子遗传学

Onoufriadis 等人在来自北荷兰偏远地区的一个患有原发性纤毛运动障碍 20（CILD20; 615067）的多代大家庭的受影响成员中（2013）在 CCDC114 基因（742G-A; 615038.0001）中发现了一个纯合突变，该突变被证明会导致移码和过早终止。通过对与该疾病分离的 2 名个体进行外显子组测序，发现了该突变，并且在来自该地区另外 7 个家庭的 8 名患者中也发现了该突变。对最大家族中个体的单倍型分析表明存在创始人效应；该突变估计发生在 1462 年福伦丹村建立之前。在一位来自英国的具有相似表型的女性中发现了第二个纯合截短突变（615038.0002）。患者呼吸道上皮细胞显示纤毛运动异常，纤毛静止或纤毛很少，运动僵硬、缓慢、抽搐或闪烁，透射电子显微镜显示外动力蛋白臂缺失。患者纤毛中 DNAH5（603335）的表达也有所减少。该表型的特点是婴儿期反复出现呼吸道症状；大约一半的患者患有反位或心脏畸形。生育能力似乎没有受到影响。

诺尔斯等人同时且孤立地（2013）在来自 4 个 CILD20 家族的 6 名患者中鉴定出 CCDC114 基因纯合或复合杂合突变（615038.0001 和 615038.0003-615038.0005）。所有基因都至少在 1 个等位基因上携带 742G-A 转变，并且都具有围绕该突变的共同单倍型。所有患者均出现呼吸道症状，但无一例出现反位，也未报告不孕症。对患者细胞的电子显微镜分析显示不存在外动力蛋白臂。患者鼻上皮细胞的大多数细胞显示出完全的纤毛不运动，一些细胞显示出僵硬且运动障碍的纤毛。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 原发性纤毛运动障碍，20
CCDC114，742G-A（rs147718607）

Onoufriadis 等人在来自北荷兰偏远地区的一个患有原发性纤毛运动障碍 20（CILD20; 615067）的多代大家庭的受影响成员中（2013）鉴定了影响 CCDC114 基因外显子 7 的最终核苷酸的纯合 742G-A 转换，预计会影响剪接位点。虽然 742G-A 的变化也可能产生 ala248 至 thr（A248T）的取代，但该氨基酸保守性不佳，预计不会对蛋白质结构有害。对患者细胞的 RT-PCR 分析表明，该突变导致内含子插入，导致移码和过早终止（A248Tfs*52），且缺乏关键的卷曲螺旋结构域。与对照细胞中野生型 mRNA 的表达相比，鼻上皮细胞显示突变 mRNA 减少，表明可能残留基因表达。然而，呼吸道上皮细胞显示纤毛运动异常，纤毛静止或纤毛很少，运动僵硬、缓慢、抽搐或闪烁，透射电子显微镜显示外动力蛋白臂缺失。通过对与该疾病分离的 2 名个体进行外显子组测序，发现了该突变，并且在来自该地区另外 7 个家庭的 8 名患者中也发现了该突变。在 NHLBI 外显子组变异服务器（rs147718607）的欧洲对照中，该变异以非常低的频率以杂合状态存在，不到 3,200 个等位基因中的 1 个；这种变异频率将使纯合病例的患病率低于四千万分之一。对最大家族中个体的单倍型分析表明存在创始人效应；据估计，这种突变发生在 1462 年福伦丹村成立之前。

诺尔斯等人同时且孤立地（2013）在 2 位 CILD20 同胞的 CCDC114 基因中发现了纯合 742G-A 突变。来自另外 3 个家庭的 4 名患者被发现为 742G-A 突变和 CCDC114 基因（615038.0003-615038.0005）另一个致病性突变的复合杂合子。7,020 个对照等位基因中的 3 个（0.043%）发现了 742G-A 突变。所有携带该突变的患者都有一个共同的单倍型，与创始人突变一致。对具有 742G-A 突变的患者细胞进行 RT-PCR 产生了几种不同的突变转录产物，包括 A248Sfs*52 和 E186X。然而，来自 1 名携带 742G-A 突变的患者的细胞显示出全长 mRNA 的微弱扩增，表明这可能是一种泄漏突变。

.0002 纤毛运动障碍，原发性，20
CCDC114，IVS5DS，GA，+1

Onoufriadis 等人在一位患有 CILD20（615067）的英国女性中进行了研究（2013）在 CCDC114 基因的内含子 5（486+1G-A）中发现了纯合的 G 到 A 的转变，预计会因缺乏关键的卷曲螺旋结构域而导致移码和过早终止。患者细胞的 RT-PCR 未产生可检测到的产物，表明基因表达被特异性破坏。在几个大型对照数据库中未发现该突变。患者呼吸道上皮细胞显示纤毛运动异常，纤毛静止或纤毛很少，运动僵硬、缓慢、抽搐或闪烁，透射电子显微镜显示外动力蛋白臂缺失。该患者患有支气管扩张症，需要进行肺叶切除术和内脏逆位术，并患有先天性心脏病，但她具有生育能力，生育过的孩子没有生育问题。

.0003 纤毛运动障碍，原发性，20
CCDC114，IVS5AS，AG，-2

Knowles 等人在一位患有 CILD20（615067）的女性中（2013）鉴定了 CCDC114 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 5（487-2A-G）中的 A 到 G 转变，导致外显子 6 缺失、移码和提前终止（Glu163GLYfsTer60），和 742G-A（615038.0001）。487-2A-G 突变还产生了第二个突变转录物，导致外显子 6 框内删除并包含部分内含子 6（E163_V184delins）。在多个对照数据库中未发现 487-2A-G 突变。患者患有新生儿呼吸窘迫、鼻窦炎、中耳炎、支气管扩张和鼻腔一氧化氮减少。纤毛的超微结构研究表明不存在外动力蛋白臂。

.0004 纤毛运动障碍，原发性，20
CCDC114，IVS12DS，GA，+5

Knowles 等人在一名患有 CILD20（615067）的 3 岁男孩中（2013）鉴定了 CCDC114 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 12（1391+5G-A）中的 G 到 A 转变，导致外显子 12 缺失、移码和提前终止（Ser432ArgfsTer7），和 742G-A（615038.0001）。在多个对照数据库中均未发现1391+5G-A突变。该患者患有新生儿呼吸窘迫、中耳炎和鼻腔一氧化氮水平降低。纤毛的超微结构研究表明不存在外动力蛋白臂。

.0005 纤毛运动障碍，原发性，20
CCDC114，1-BP DEL，939T

在 2 名患有 CILD20 的姐妹中（615067），Knowles 等人（2013）鉴定了 CCDC114 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 1-bp 缺失（939delT）导致移码和提前终止（His313GlnfsTer14）和 742G-A（615038.0001）。在多个对照数据库中未发现 939delT 突变。姐妹俩都三十多岁了，都患有中耳炎。一名患者还患有支气管扩张、鼻窦炎和鼻腔一氧化氮水平下降。对 1 名患者纤毛的超微结构研究表明，外动力蛋白臂不存在。