白细胞介素 6 受体; IL6R

白细胞介素 6 受体，α；IL6RA
CD126

HGNC 批准的基因符号：IL6R

细胞遗传学位置：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:154,405,343-154,469,450（来自 NCBI）

▼ 说明

IL6R 基因编码 IL6（147620） 受体的 α 亚基。该亚基直接结合 IL6。另一个亚基 gp130（IL6ST; 600694） 负责通过 JAK/STAT 途径进行细胞内信号转导（Spencer 等人的总结，2019）。

▼ 克隆与表达

Interleukin-6（IL6; 147620） 是一种多功能细胞因子，对于调节免疫反应、造血和急性期反应至关重要。它通过由 2 个膜结合糖蛋白组成的异二聚体受体发挥多种作用：80-kD IL6 结合亚基、IL6R-α 和 gp130（IL6ST; 600694），gp130 负责信号转导和稳定 α-链配体复合物。山崎等人（1988） 分离出编码白细胞介素 6 受体的 cDNA。他们表明，它编码一种由 468 个氨基酸组成的蛋白质，包括约 19 个氨基酸的信号肽和约 90 个氨基酸的结构域，该结构域与免疫球蛋白超家族中的结构域相似。与其他生长因子受体不同，约 82 个氨基酸的胞质结构域缺乏酪氨酸/激酶结构域。

▼ 基因结构

王等人（2005）确定IL6RA基因包含10个外显子。

▼ 测绘

斯皮雷尔等人（1991） 通过对分离人类或大鼠染色体的 2 组体细胞杂交体进行 Southern 分析，将 IL6R 基因分配给人类染色体 1 和大鼠染色体 2。IL6R 样（IL6RL） 基因座也被分配给人类 9 号染色体。通过荧光原位杂交，Kluck 等人（1993） 将 IL6RA 基因定位到 1q21。

▼ 生化特征

据报道，甲状旁腺功能亢进症患者的循环 IL6 和 IL6R 水平升高（参见 HRPT1；145000），Nakchbandi 等人（2002） 研究了这种细胞因子轴的测量是否有助于确定甲状旁腺功能亢进症骨质流失的风险。他们前瞻性地跟踪了 23 名甲状旁腺功能亢进症患者，发现 IL6R 的基线循环水平与总股骨骨质流失率显着相关（r = -0.53，P 小于 0.01）。此外，整个组中上三分位数中的血清 IL6R 和上半部分值中的 IL6 的组合定义了一个患者子集，其总股骨的年骨质流失率显着高于该组的其余患者（P小于0.05）。他们的结论是，血清 IL6R 和 IL6 的联合测量可能有助于识别未经治疗的甲状旁腺功能亢进症患者，这些患者更有可能出现全股骨骨质流失。

晶体结构

IL6 是一种免疫调节细胞因子，可激活由 IL6、IL6RA 和共享信号受体 gp130 组成的细胞表面信号传导组件。布朗格等人（2003） 将细胞外信号复合物的晶体结构解析至 3.65 埃分辨率，揭示了由总共 10 个对称相关的热力学耦合界面介导的六聚体、连锁组装。六聚体复合物的组装按顺序进行：IL6 首先与 IL6R-α 结合，然后以适当的几何形状呈递给 gp130，以促进协同转变为高亲和力、具有信号传导能力的六聚体。其他 IL6/IL12 家族信号复合物的四级结构可能是通过类似的拓扑蓝图构建的。

▼ 基因功能

Schuster 等人通过使用 COS-7 细胞中表达的 2 种不同标记的人 IL6R 变体进行共免疫沉淀分析（2003）表明，在不存在IL6的情况下，质膜中存在IL6R二聚体。配体结合似乎不影响 IL6R 二聚化状态。当仅表达一种 IL6R 变体的 COS-7 细胞裂解物混合时，会发生自发二聚化。舒斯特等人（2003） 得出结论，IL6R 二聚化同时发生在细胞表面和溶液中。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性高 IgE 反复感染综合征 5

Spencer 等人在 2 名患有常染色体隐性高 IgE 复发性感染综合征 5（HIES5; 618944） 的无关患者中（2019） 鉴定出 IL6R 基因的纯合突变（147880.0002-147880.0003）。这些突变是通过全基因组或全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。一种突变是移码，导致功能完全丧失，而另一种突变是错义变异，导致正常蛋白质表达，但功能受损。在 gnomAD 数据库中都没有找到。患者 T 细胞显示 IL6 介导的 STAT1（600555） 和 STAT3（102582） 磷酸化受损，与功能丧失一致；这些缺陷可以通过野生型 IL6R 的表达来恢复。

协会研究

王等人（2005） 在北欧白种人和非裔美国人中筛选了与 2 型糖尿病相关的 IL6R 基因变异（125853）。他们鉴定出 11 个次要等位基因频率超过 5% 的变体，其中包括 2 个氨基酸变化和 3-prime 非翻译区的 4 个变体。没有变异与肥胖或胰岛素敏感性测量相关，但 3-prime 非翻译区的 2 个单核苷酸多态性（SNP） 显示出与所有白种人中 2 型糖尿病相关的趋势，3 个 SNP 显示出与 2 型糖尿病相关的趋势。与北欧白种人亚群中 2 型糖尿病的关联。V385I 变体是非裔美国人所特有的，与糖尿病和糖尿病肾病显着相关。作者得出结论，IL6R 不太可能解释 1q21 区域与糖尿病的联系（Elbein 等，1999），但他们的结果支持变异在 2 型糖尿病风险中的次要作用，并表明序列变异可能会改变 IL6R mRNA 水平和可溶性 IL6R（IL6SR） 的可能水平。IL6SR 由细胞膜上的 IL6R 裂解而形成（Galicia 等，2004）。

炎症标志物的循环水平可以预测心血管疾病的风险。为了确定影响这些标记水平的基因，Reich 等人（2007） 对健康、衰老和身体成分（Health ABC） 研究中 1,184 名非裔美国人的 1,343 个 SNP 进行了基因分型。通过混合图谱，他们发现 IL6SR（参见 614689）与 1 号染色体（lod 4.59）上的欧洲血统存在显着关联，该区域位于包含 IL6R 基因的区域（1q21.3）。对 19 个 SNP 进行基因分型表明，这种效应很大程度上是由 IL6R 中非同义 SNP 的等位基因 rs8192284（147880.0001） 来解释的，在西非人中出现的频率为 4%，在欧洲美国人中出现的频率为 35%，首先被描述为与日本人的 IL6SR 相关。队列（Galicia 等，2004）。赖希等人（2007） 复制了这种关联（P 远小于 1.0 x 10（-12）），并且还证明了与不同分子 IL6 的循环水平的新关联（P 小于 3.4 x 10（-5））（参见 614752） 。在 Health ABC 的 1,674 名欧洲美国人中进行复制后，综合结果更加显着：IL6SR 的 P 远小于 1.0 x 10（-12），IL6 的 P 远小于 2.0 x 10（-9）。校正协变量后，rs8192284 的 C 等位基因有 1 个拷贝时，IL6SR 水平增加了 1.09 至 1.13 倍，2 个拷贝时 IL6SR 水平增加了 1.24 至 1.43 倍，并且有 1.06 至 1.15 倍1 个 C 等位基因拷贝使 IL6 水平增加，2 个拷贝使 IL6 水平增加 1.22 至 1.43 倍。对来自几个不同种族群体的细胞系的调查显示，没有证据表明表面 IL6R 与 rs8192284 存在关联。这一发现支持了加利西亚等人的假设（2004）认为rs8192284的作用机制是影响切割效率，因为SNP发生在IL6R的蛋白水解切割位点。

▼ 动物模型

多甘奇等人（2005） 观察到，与对照组相比，过敏性哮喘患者气道中可溶性 IL6R（sIL6R） 水平升高。在晚期哮喘小鼠模型中阻断 sIl6r 会导致肺部 Th2 细胞受到抑制。相反，膜结合的Il6r（mIl6r）的阻断诱导Foxp3（300292）阳性/Cd4（186940）阳性/Cd25（IL2RA; 147730）阳性调节性T细胞的局部扩增，并具有增强的免疫抑制能力。这些细胞（而非 Cd4 阳性/Cd25 阴性细胞）表达 Il6ra 并显示出 Il6 依赖性 Stat3（102582） 磷酸化。来自抗-Il6r抗体处理的小鼠的细胞过继转移到Rag1（179615）缺陷小鼠中显示出显着的免疫抑制和抗炎功能。多甘奇等人（2005） 得出结论，IL6 信号传导控制肺中效应细胞和调节性 T 细胞之间的平衡，sIL6R 调节缺乏 mIL6R 的 CD4 阳性/CD25 阴性 T 效应细胞中的 Th2 细胞功能，而 mIL6R 在早期控制细胞命运。通过将 CD4 阳性初始细胞引导至 Th2 途径并抑制调节性 T 细胞分化来实现 T 细胞分化。他们认为，阻断 IL6 信号传导可能是治疗 Th2 依赖性炎症过程（例如过敏性哮喘）的有效方法。

麦克法兰-曼奇尼等人（2010） 指出 IL6 对于及时伤口愈合至关重要。出乎意料的是，他们发现Il6r-α缺陷小鼠没有表现出伤口愈合延迟，尽管它们与Il6缺陷小鼠有许多共同的炎症缺陷。与缺乏Il6的小鼠相比，同时缺乏Il6和Il6r-α的小鼠或缺乏Il6并用Il6r-α抗体治疗的小鼠在巨噬细胞浸润、纤维蛋白清除和伤口收缩方面表现出改善的伤口愈合。Il6r-α缺陷小鼠似乎具有异常的MAP激酶激活，这可能有助于改善愈合。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 可溶性白介素 6 受体，血清水平，数量性状位点 白细胞介素
6，血清水平，数量性状位点，包括
IL6R、ASP358ALA（rs8192284）

在一项使用混合图谱定位与急性期炎症标记物和可溶性受体相关的基因组区域的研究中，Reich 等人（2007） 发现了一个错义 SNP，rs8192284，它与 IL6SR 的循环水平显着相关（614689）。这种 SNP 是一种 A 到 C 的颠换，导致 asp358 到 ala（D358A） 氨基酸取代，存在于大约 35% 的欧洲人和 4% 的西非人中，并在 40 年内达到了混合峰值。染色体 1q21.3 上的 kb 片段。加利西亚等人（2004），他在日语中鉴定了 rs8192284 与 IL6SR 的关联，并指出该 SNP 发生在 IL6R 的蛋白水解切割位点，因此，变异性可能影响循环可溶性受体的水平。赖希等人（2007） 还在欧洲裔美国人和非裔美国人中发现了该 SNP 与 IL6（147620） 水平（614752） 之间的关联。校正协变量后，rs8192284 的 C 等位基因有 1 个拷贝时，IL6SR 水平增加了 1.09 至 1.13 倍，2 个拷贝时 IL6SR 水平增加了 1.24 至 1.43 倍，并且有 1.06 至 1.15 倍1 个 C 等位基因拷贝使 IL6 水平增加，2 个拷贝使 IL6 水平增加 1.22 至 1.43 倍。对来自几个不同种族群体的细胞系的调查显示，没有证据表明表面 IL6R 与 rs8192284 存在关联，这支持了 Galicia 等人的假设（2004） rs8192284 的作用机制是影响裂解效率。

.0002 高 IgE 反复感染综合征 5，常染色体隐性
IL6R，1-BP DEL，548G

Spencer 等人在一名患有常染色体隐性遗传性高 IgE 复发性感染综合征 5（HIES5; 618944） 的女性（P1） 中，出生于无亲属关系的英国父母（2019） 在 IL6R 基因的外显子 4 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.548delG, NM_000565.3），导致细胞因子结合域中的移码和提前终止（Gly183Glufs7）。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。患者 T 细胞显示 IL6R 表面表达减少，并且缺少 IL6（147620） 介导的 STAT1（600555） 和 STAT3（102582） 磷酸化，这与功能丧失一致。

.0003 高 IgE 复发性感染综合征 5，常染色体隐性
IL6R，ILE279ASN

Spencer 等人发现，一名 15 岁男孩（P2） 的父母是巴基斯坦近亲，患有常染色体隐性遗传性高 IgE 复发性感染综合征 5（HIES5；618944）（2019） 在 IL6R 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 c.836T-A 颠换（c.836T-A, NM_000565.3），导致 gp130 所需的结构域附近出现 ile279 到 asn（I279N） 的取代（ 600694）绑定。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。在相邻密码子处发现了另一个纯合错义变异（H280P），但通过功能研究确定其不具有致病性。患者 T 细胞显示正常的 IL6R 表面表达，但与对照组相比，IL6 介导的 STAT1 和 STAT3 磷酸化显着受损，这与功能缺陷一致。