低磷酸盐性佝偻病，X连锁显性； XLHR

X连锁低磷血症；XLH
HYP
维生素 D 抗性佝偻病、X-连锁次
磷酸盐维生素 D 抗性佝偻病；HPDR

X 连锁显性低磷血症性佝偻病是由染色体 Xp22 上的磷酸盐调节内肽酶基因（PHEX; 300550） 突变引起的。

有关低磷血症性佝偻病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 193100。

▼ 说明

X连锁显性低磷酸盐血症性佝偻病虽然其表达性存在差异，但其特征是佝偻病伴有骨畸形、身材矮小、牙齿异常，在生物学水平上，低磷血症伴肾磷酸盐重吸收低、血清钙水平正常伴低尿钙、正常或低维生素 D（1,25（OH）2D3 或骨化三醇）血清水平、PTH 血清水平正常以及血清碱性磷酸酶活性增加（Gaucher 等人总结，2009 年）。

▼ 临床特征

温特斯等人（1958） 在北卡罗来纳州的一个英国-苏格兰血统大家庭中观察到低磷血症。男性和女性的血清磷酸盐降低程度相同，但女性骨病的严重程度要轻得多。没有骨病或低磷血症在男性之间遗传的情况，并且低磷血症男性的所有女儿本身也患有低磷血症，这表明X连锁显性遗传。受影响的男性和女性患者的肾小球滤过率（TmP/GFR） 磷酸盐重吸收降低至正常值的 50% 左右。

在一项针对低磷血症患者的研究中，Stickler（1969） 得出结论，低磷血症在新生儿期就已存在，碱性磷酸酶在 1 个月大时升高，早期使用高剂量维生素 D 治疗并不能预防生长障碍。X连锁疾病患者不会表现出肌肉无力、手足抽搐或低钙血症。

患有 XLH 的成年人，尤其是男性，可能会出现脊柱和主要关节进行性强直，类似于强直性脊柱炎（106300）。海曼等人（1970） 报道了脊髓受压或“椎管狭窄”，并指出维生素 D 治疗可能是造成这种情况的原因。Moser 和 Fessel（1974） 对成人强直性脊柱炎的误诊进行了评论。Adams 和 Davies（1986） 描述了 4 名患有脊髓压迫症的 XLH 患者；3 例通过椎板减压术成功治疗。在手术中，黄韧带中的新骨形成和椎板增厚被发现是导致管狭窄和脊髓受压的原因。计算机断层扫描可用于评估椎管内新骨形成的部位和程度。

波利森等人（1985） 研究了 11 个 XLH 家族的 26 名患者的附着点（肌腱、韧带和关节囊）的钙化和骨化情况。他们发现 69% 的患者存在附着点受累，最常见受影响的部位是手和骶髂关节。1例组织学检查示腱内板层骨无炎性细胞。波利森等人（1985） 得出结论，附着点钙化是 XLH 的一个组成部分，可与退行性疾病和血清阴性脊柱关节病相鉴别。哈迪等人（1989） 分析了 38 名“基本上未经治疗”的 XLH 成人的骨骼放射学特征。骨关节炎常见于脚踝、手腕、膝盖、足部和骶髂关节。所有老年患者均患有附着点病变，通常伴有额外的小骨。下肢长骨的弯曲在所有年龄组中都很常见。其他发现包括髂翼张开、股骨远端髁呈梯形、距骨颈缩短以及距骨穹顶变平。研究结果在男性中更为严重。

希尔兹等人（1990） 使用他们称为 PRATIO（牙髓面积与牙齿面积之比）的指数来研究 X 连锁低磷血症患者。他们发现受影响的男性中的值较高，杂合女性中的值中等，表明致病基因主要在牙齿和肾脏中表达。

XLH 患者的 1,25-二羟基维生素 D3（也称为骨化三醇，维生素 D 的活性形式）血清水平正常或较低，尽管存在低磷血症（已知是 25-羟基维生素 D-1-α-羟化酶的刺激物）活性（CYP27B1；609506）。施用甲状旁腺激素（PTH；168450）会导致人类和 XLH 小鼠模型（“Hyp”小鼠）血清骨化三醇水平的刺激减弱。然而，经济等人（1992） 发现 XLH 患者对降钙素（114130） 的反应导致骨化三醇浓度增加，正如在小鼠中观察到的那样。研究结果表明，XLH 患者在 25-羟基维生素 D-1-α-羟化酶活性调节方面存在不完全缺陷：对 PTH 无反应，但对降钙素反应正常。

很少有 X 连锁低磷血症患者出现耳聋的报道（Davies 等，1984；O'Malley 等，1985）。然而，菲什曼等人（2004） 得出结论，听力障碍不是儿童 XLH 的特征。他们发现，15 名 18 岁以下儿童中，有 15 名没有表现出 XLH 造成的缺陷；1人因其他原因导致听力损失。患有 XLH 的 10 名父母中，有 3 名确实表现出感音神经性听力损失，这表明成人听力损失是由 XLH 引起的，特别是在骨骼严重受累的情况下。

▼ 临床管理

格洛里厄等人（1972） 发现 XLH 患者在服用无机磷酸盐和维生素 D2 后生长恢复，这与缺陷主要是由于肾小管水平磷酸盐损失所致的理论一致。他们还表明，血清无机磷酸盐水平与 50% 氧饱和度下的全血氧分压之间存在直接相关性，并推测低 Pi 可能会抑制红细胞中 2,3-二磷酸甘油酸的合成，从而抑制向组织释放氧气。格洛里厄等人（1972） 认为这可能是生长迟缓的机制。

在一项后续研究的基础上，McNair 和 Stickler（1969） 质疑维生素 D 疗法是否对家族性低磷血症性佝偻病的生长有任何有益作用。Stickler 和 Morgenstern（1989） 分析了 52 名年龄至少 18 岁、患有低磷血症性佝偻病的患者的身高和症状。他们发现没有证据表明任何形式的治疗对成人身高、症状或碱性磷酸酶水平有任何影响。成人身高与截骨术次数之间存在负相关关系。Stickler 和 Morgenstern（1989） 得出结论，维生素 D 治疗的并发症（例如肾衰竭）超过了任何可能的益处，其中 3 名 20 多岁的患者出现了继发于维生素 D 中毒的并发症。

补充维生素 D 和磷酸盐对于治疗 X 连锁低磷酸盐血症都是必要的，而单独的骨化三醇和单独的磷酸盐似乎分别足以治疗常染色体显性遗传（193100） 和常染色体隐性遗传（241520） 疾病。哈勒尔等人（1985） 发现，超生理剂量的骨化三醇、1,25（OH）2-维生素 D 与口服磷相结合，可以诱导 X 连锁低磷血症患者的骨病变完全愈合。尽管愈合后需要减少骨化三醇剂量，但通过较低剂量的 1,25（OH）-维生素 D 和持续补充磷，骨骼可维持正常长达一年。然而，治疗只能部分纠正骨骼病变，并且常常并发甲状旁腺功能亢进症。

由于磷酸盐和维生素 D 治疗的价值存在争议，并且肾钙质沉着症是公认的并发症，Verge 等人（1991） 在澳大利亚悉尼研究了 9 名男孩和 15 名女孩的治疗结果，并将结果与​​ 1971 年报道的 16 名未经治疗的澳大利亚患者的结果进行了比较。在青春期开始前接受至少 2 年治疗的 19 名患者的平均身高标准差得分为 -1.08，而未经治疗的历史对照患者的平均身高标准差得分为 -2.05。24 名患者中有 19 名经肾脏超声检查发现肾钙质沉着症。肾钙质沉着症的程度与平均磷酸盐剂量显着相关，但与维生素 D 剂量或治疗持续时间无关。然而，所有患者的血清肌酐浓度均正常。Glorieux（1991） 认为原因是 Verge 等人（1991） 未能找到与维生素 D 剂量的相关性，因为他们在患者中使用的剂量范围很窄。Glorieux（1991）评论说，联合治疗使这种疾病的矫正性截骨术的需要大大减少，并且在生长停止后是否应该继续治疗的问题仍然是一个悬而未决的问题。他还提到了哈里森等人描述的信息丰富的患者（1966）：一名患有侏儒症和 X 连锁低磷血症性佝偻病的女孩在 3 岁时出现严重的维生素 D 中毒，导致她的肾小球滤过率永久性降低了 50%。由于肾功能障碍，她的血清磷酸盐浓度此后恢复正常，生长速度加快，成年时身高已达到第 50 个百分位。

彼得森等人（1992）回顾了 20 名 XLH 儿童的生长模式。他们的研究结果表明，骨化三醇对肾小管有直接作用，可改善这种疾病中无机磷酸盐的回收。杂合子女孩似乎比半合子男孩对治疗的反应更好，这一观察结果为这种疾病的表达中的基因剂量效应提供了证据。

弗斯等人（1985） 报道了 2 例低磷血症性佝偻病患者，长期（超过 10 年）磷酸盐和维生素 D 治疗导致高钙血症性甲状旁腺功能亢进症，并经手术证实有腺瘤性增生，与三级甲状旁腺功能亢进症一致。里夫基斯等人（1992） 报道了 3 名患有低磷血症性佝偻病的女孩接受高剂量磷酸盐和维生素 D 治疗后出现三期甲状旁腺功能亢进症。即使存在非常高的甲状旁腺激素，口服磷酸盐也会降低血清钙并刺激进一步的 PTH 分泌。3例手术切除均显示严重的多腺体甲状旁腺增生。卡彭特等人（1994） 证明 XLH 患者的 PTH 夜间升高过大。他们认为，未经治疗的 XLH 中的甲状旁腺功能亢进是补偿骨骼钙动员受损的继发事件。甲状旁腺功能亢进症可能导致肾钙质沉着症的发病机制，并先于三级甲状旁腺功能亢进症的发生。尽管其中 2 名既往 PTH 升高的患者在药物调整后显示恢复正常，但继续治疗似乎会加重甲状旁腺功能亢进症。因此，三级甲状旁腺功能亢进症是一种治疗并发症，它会加剧肾小管磷酸盐消耗的原发疾病过程，常常促使补充磷酸盐的增加，从而进一步刺激甲状旁腺。萨维奥等人（2004）报道了 6 名无关的 XLH 患者，在长期磷酸盐和维生素 D 治疗后出现三级甲状旁腺功能亢进症。甲状旁腺切除术后，患者出现严重低钙血症，需要静脉输注钙。从长远来看，所有患者的血钙均正常。

Carpenter 等人在 15 名 HYP 患者中进行了一项补充 24,25（OH）2D3 的安慰剂对照试验（1996） 发现补充 24,25（OH）2D3 使 9 名受试者的 PTH 值正常化（初始 PTH 峰值为 46.5 +/- 6.6 pmol/L，安慰剂后为 42.3 +/- 5.9 pmol/L，安慰剂后为 23.3 +/ - 24,25（OH）2D3） 后为 5.4 pmol/L。夜间肾源性 cAMP 下降，与 PTH 下降一致，24,25（OH）2D3 治疗后血清磷稍高。儿童补充 24,25（OH）2D3 后佝偻病的放射学特征得到改善，成人骨活检中骨样表面减少。

尽管口服磷酸盐和 1,25-二羟基维生素 D3 治疗，许多 X 连锁低磷血症性佝偻病患者的生长和骨愈合仍不理想。Makitie 等人在一项针对 19 名控制良好的 HYP 患者的研究中（2003） 发现 8 名在 1.0 岁之前接受治疗的患者的中位身高 z 得分高于 11 名在 1.0 岁之后开始接受治疗的患者。早期治疗组在治疗开始时（-0.4 SD vs -1.7 SD）、第一个治疗年结束时（-0.7 SD vs -1.8 SD）、整个童年时期以及直到预测的成年身高的得分较高。两组的低磷血症程度相似，但第二组的血清碱性磷酸酶在整个童年时期仍然较高。第二组中佝偻病的放射学症状更为明显，但即使是早期治疗的患者也会出现明显的佝偻病骨骼变化。作者得出的结论是，在婴儿早期开始治疗可以改善 XLH 患者的预后，但并不能完全使骨骼发育正常化。

内格梅等人（1997） 评估了 13 名 XLH 患者的心血管状况。虽然他们的血清钙和肌酐清除率正常，但他们都患有轻度至中度肾钙质沉着症。3 名患者通过心电图诊断出左心室肥厚，7 名患者通过超声检查诊断出左心室肥厚。尽管基线血压（BP） 正常，但患者在所有工作负荷水平下均表现出舒张压异常升高；他们的峰值/（平均值 +/- SD）运动舒张压为 91 +/- 12，而对照组为 72 +/- 6 mm Hg（p 小于 0.0001）。作者建议，XLH 患者应密切监测高血压和左心室肥厚的发生情况。

塞卡利等人（1997） 研究了重组生长激素（GH; 139250） 疗法对身高、矿物质代谢、甲状旁腺功能、血清 1,25-（OH）2 维生素 D、骨钙素、生长激素、尿钙、磷酸盐、肾钙质沉着症、肾功能的影响。 5 名 XLH 儿童的功能和骨密度。在给予安慰剂的12个月期间，生长速度标准偏差得分为-1.90+/-0.40，在重组GH治疗的12个月期间，生长速度标准偏差得分为4.04+/-1.50。3 个月后观察到，血清磷酸盐从 0.88 +/- 0.07 增加到 1.17 +/- 0.14 mmol/L，肾小管磷酸盐重吸收最大值从 2.12 +/- 0.15 增加到 3.41 +/- 0.25 mg/dL。重组 GH 疗法。然而，重组 GH 治疗 6、9 和 12 个月后，血清磷酸盐和肾小管磷酸盐重吸收最大值与基线相比没有变化。塞卡利等人（1997） 得出的结论是，当用重组 GH 治疗时，XLH 患者的线性生长得到改善，血清磷酸盐短暂增加，这是由于尿磷酸盐排泄短暂减少。

刘等人（2011） 在单次皮下注射 200 IU 鲑鱼降钙素后，测量了 7 名未经治疗的 X 连锁低磷血症患者和 6 名对照患者 24 小时内的 FGF23（605380） 血清水平和矿物质代谢指数。注射后 4 小时，患者血清 FGF23 水平较基线显着下降，并且水平在 16 小时内保持在基线以下。对照显示 FGF23 水平没有显着变化。刘等人（2011） 表明他们的研究提出了降钙素作为 X 连锁低磷血症患者的一种治疗选择的可能性。

卡彭特等人（2018） 进行了一项开放标签 2 期临床试验，以 1:1 的比例随机分配 52 名 5 至 12 岁的 X 连锁低磷血症儿童接受皮下注射 burosumab（一种针对 FGF23 的单克隆抗体），每 2 周或每 4 周一次。主要终点是 Thacher 佝偻病严重程度总分从基线到第 40 周和第 64 周的变化。此外，放射学整体印象变化用于评估从基线到第 40 周和第 64 周的佝偻病变化。burosumab 治疗改善了佝偻病的严重程度、线性生长、肾小管磷酸盐重吸收和血清磷水平。身体能力得到改善，疼痛减轻。几乎所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。卡彭特等人（2018） 得出的结论是，每 2 周给药约 1.0 mg/kg 剂量的 burosumab 是改善 X 连锁低磷血症儿童肾小管磷酸盐重吸收和临床结果的适当方案。

▼ 发病机制

通过口服磷酸盐耐受性测试，Condon 等人（1970） 证明了家族性低磷血症中肠道对磷酸盐的吸收有缺陷。肖特等人（1973） 证明了家族性低磷血症中肠粘膜转移无机磷酸盐的缺陷。厄普等人（1970） 和 Cohanim 等人（1972） 发现用 25-羟基胆钙化醇治疗家族性低磷性佝偻病患者无效，这表明基本缺陷不在于维生素 D 转化为活性形式。Glorieux 和 Scriver（1972） 假设肾细胞中磷酸盐转运的甲状旁腺激素敏感成分存在缺陷。由于钙促进磷酸盐重吸收，作者认为维生素 D 治疗的任何有益效果都是对钙代谢的影响次要的。肖特等人（1974） 提出 XLH 的肾小管对甲状旁腺激素的磷酸盐作用反应过度。

Quarles 和 Drezner（2001） 回顾了 X 连锁低磷血症的病理生理学。

▼ 测绘

Buckle等人通过对人类和小鼠X染色体的比较图谱和小鼠Hpdr（也用Hyp表示）的位置的研究，发现了这一点（1985） 预测人类 HPDR 基因座可能位于 GLA（300644） 和 HPRT（308000） 之间或位于 Xp 的远端部分。

Read 等人使用 RFLP 标记研究 11 个 XLH 家族（1986） 绘制了 DXS41 远端的 XLH 基因座，该基因座通过原位杂交定位在 Xp22.31-p21.3（10% 重组时峰值 lod 得分为 4.82）。马赫勒等人（1986） 发现与 DXS41 更紧密的联系（在 theta = 0.00 处峰值 lod 为 5.084）；17次减数分裂事件中没有发生重组。两个小组得出的结论是，远端 Xp 上的位置与通过 2 个反向插入连接小鼠和人类 X 染色体的方案一致（Buckle 等人，1985）。塔克等人（1987） 确定 HPDR1 基因座位于 DXS41 的远端和 DXS43 的近端，分别距 2 个标记 11 cM 和 14 cM。

经济学等人（1990） 证明了 XLH 基因与源自甘氨酸受体 α-2 基因（GLRA2; 305990） 的多态性探针的连接。经济学等人（1991） 鉴定了 Xp22.2-p22.1 区域中位置紧密的侧翼标记。

Rowe 等人在 15 个患有 X 连锁低磷血症的家族中，有 14 个家族遗传了 2 代或更多代（1992） 发现与 3 个 DNA 标记密切相关。第一个例外是具有大量重组体的家族，其中 4 个是双重组体。罗等人（1992） 认为该家族（A 家族）中的疾病定位在 X 染色体或常染色体上的其他位置。Read 等人描述了这个家族（1986） 和 Thakker 等人（1987, 1990），后来被发现患有由 FGF23 基因突变引起的常染色体显性遗传疾病（193100）（ADHR Consortium, 2000）。

▼ 分子遗传学

HYP Consortium（1995） 在 3 名不相关的 X 连锁低磷血症患者中鉴定出 PHEX 基因中的 3 种不同突变（300550.0001-300550.0003）。

霍尔姆等人（1997） 在 22 名无关患者中的 9 名中鉴定出 PHEX 基因突变：3 个无义突变、导致移码的 1 bp 缺失、供体剪接位点突变以及 4 名患者的错义突变（参见，例如 300550.0004- 300550.0006）。

Frymoyer 和 Hodgkin（1977） 最初报道，受影响的亲属患有一种独特的疾病，他们将其命名为“成人发病的维生素 D 抵抗性低磷血症性骨软化症”（AVDRR），Econs 等人（1998） 鉴定了 PHEX 基因中的错义突变（L555P; 300550.0007）。经济学等人（1998） 得出的结论是，只有一种形式的 X 连锁显性磷酸盐消耗。

萨巴格等人（2000） 指出，已报道 PHEX 基因中有 131 个引起 HYP 的突变。他们宣布创建在线 PHEX 突变数据库，用于收集和分发有关 PHEX 突变的信息。

曹等人（2005） 在 17 名无关的韩国低磷佝偻病患者中，有 8 名发现了 PHEX 基因突变；9名没有突变的患者均为女性。在患有 PHEX 突变的儿童中没有发现基因型-表型相关性。维生素 D 和磷酸盐治疗经常并发高钙尿症、高钙血症、肾钙质沉着症或甲状旁腺功能亢进症。

马克拉斯等人（2008） 描述了一个家族的 3 名成员，其中 PHEX 基因的剪接位点突变导致低磷血症性佝偻病，伴有肌肉功能障碍和正常生长（300550.0011）。

▼ 动物模型

有关“Hyp”小鼠（XLH 型号）的说明，请参阅 300550。

▼ 历史

莱文等人（2009） 回顾了 X 连锁低磷血症性佝偻病遗传原因的阐明，并详细检查了 Albright 等人描述的原始患者“WM”的临床和实验室特征（1937）。