哈特纳普症; HND
哈特努普病
有证据表明 Hartnup 疾病（HND） 是由染色体 5p15 上的 SLC6A19 基因（608893） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
Hartnup 障碍（HND） 的特点是短暂的糙皮病、小脑性共济失调和精神病。它是由中性氨基酸穿过肾近端小管和肠粘膜上皮细胞的转移受损引起的（Kleta 等人总结，2004）。
▼ 临床特征
首先由 Baron 等人描述（1956），这种疾病的特征是糙皮病样光敏皮疹、小脑共济失调、情绪不稳定和氨基酸尿。斯克里弗等人（1985） 提出了两种形式的 Hartnup 病的存在：在经典形式中，缺陷在肠和肾脏中都有表达；在一种变体形式中，它仅在肾脏中表达。在美国，还没有看到这种全面的临床疾病的病例，可能是因为饮食过度。
Mahon 和 Levy（1986） 报道了患有 Hartnup 障碍的无亲缘关系女性的生育经历，并将其定义为中性氨基酸转运的先天性错误。两个未受影响的活后代，是在未经治疗且平安无事的怀孕后出生的，每名妇女各产一个，发育正常。这使得 Mahon 和 Levy（1986） 得出结论，与 PKU 不同，Hartnup 障碍对胎儿没有不良影响。母体静脉和脐静脉之间氨基酸浓度的正常比率表明，与肾脏转运不同，胎盘的游离氨基酸转运并未减少。
野崎等人（2001） 研究了两个有表亲父母的日本家庭。第一家庭的先证者死于肝硬化，享年42岁。Hartnup 障碍的诊断依据是一致的单氨基单羧酸尿症模式以及通过口服负荷确定的单氨基单羧酸肠道吸收缺陷。他周期性地出现心理症状、共济失调和复视。烟酸的施用解决了这些临床症状。该患者是由 Mori 等人报道的（1989） 没有皮肤损伤。一位哥哥在 32 岁时死于一种病因不明的进行性神经系统疾病。据报道，他患有智力低下、周期性步态障碍以及暴露在阳光下时出现皮疹。第三个儿子比其他两个小，没有健康问题，在学校的学习成绩也很平均。33 岁时，他的尿液中发现大量印度聚糖，他接受了口服氨基酸负荷治疗，结果显示肠道对色氨酸的吸收减少，表明他是 Hartnup 疾病携带者。在第二个家庭中，先证者在3周大时出现湿疹性皮疹，在3个月大时出现慢性腹泻。口服负荷试验表明肠道吸收受损，而脯氨酸的吸收完好无损。肝活检显示广泛的脂肪肝，无炎症细胞浸润或纤维化。
千等人（2010） 报道了一名患有 Hartnup 障碍的 8.5 岁韩国男孩，患有整体发育迟缓、智力发育中度受损和注意力缺陷多动障碍。8 岁时，他出现癫痫发作，MRI 显示异常的三角区 T2 高信号，伴有胼胝体和压部体积减少和变薄。尿液氨基酸分析显示多种中性氨基酸水平增加。通过分子分析证实哈特纳普病的诊断后，男孩出现了糙皮病样皮疹。他接受了烟酰胺治疗。
▼ 生化特征
Hartnup 疾病的缺陷涉及某些中性 α-氨基酸的肠道和肾脏转运（Scriver，1965）。Seakins 和 Ersser（1967） 描述了一名患者，其肠道转移缺陷仅在负荷条件下才部分明显。赖氨酸转移受到损害，而组氨酸转移则没有。Shih 等人在体外研究了活检肠粘膜细胞对氨基酸的摄取（1971）发现蛋氨酸和色氨酸的转移显着减少。赖氨酸和甘氨酸转运的最小程度减少与尿液中这些氨基酸的适度增加相关。口服色氨酸负荷后，粪便吲哚和尿指示升高。两个家庭同时出现 Hartnup 病和甲基丙二酸尿症被认为是巧合（Shih 等，1984）。
施密特克等人（1992） 对一名 2 岁时死于癫痫持续状态的受影响女孩进行了详细研究。该女孩患有严重的脑病，大脑灰质和白质病理异常。从神经化学角度来看，有证据表明髓磷脂形成受损。作者考虑了这是否是一种不明类型的单独脑病的巧合，或者是哈特纳普综合征中常见的轻度脑病的极端形式。孩子还患有从母亲遗传的双白蛋白血症（103600）。
▼ 群体遗传学
研究发现，在马萨诸塞州，Hartnup 病的发病率与苯丙酮尿症的发病率大致相同，即每 14,219 名新生儿中就有 1 人患有 Hartnup 病（Levy 等，1972）。
千等人（2010） 指出 Hartnup 障碍的发病率为 15,000 名新生儿中就有 1 人。
▼ 遗传
波默罗伊等人（1968） 报告了第一例有孩子的受影响者（1 名男性，1 名女性）。在哥伦比亚，洛佩兹等人（1969） 描述了两个受影响的兄弟，他们的父母是堂兄弟姐妹。另外两个已故的兄弟可能也受到了影响。
Kleta 等人报道的 Hartnup 障碍在家庭中的遗传模式（2004） 和 Seow 等人（2004）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 异质性
遗传异质性可能存在，因为已描述的病例中仅存在 Hartnup 病的泌尿特征，并且没有肠道转移缺陷的证据（Srikantia 等，1964）。
斯克里弗等人（1987） 认为 Hartnup 障碍是多因素的。他们将通过新生儿筛查确定的 21 名 Hartnup 受试者的发育结果和病史与 19 名对照同胞的发育结果和病史进行了比较。他们发现了 Hartnup 转运表型的 2 种组织特异性形式：15 个家族中肾脏和肠道受累，1 个家族中仅肾脏受累。他们得出结论，虽然 Hartnup 转运系统的活性缺陷是单基因的，但相关的血浆氨基酸值是多基因的。一般来说，他们发现两组中受 Hartnup 基因影响的氨基酸的血浆总值平均值之间没有显着差异。然而，具有临床表现的 2 名 Hartnup 受试者（其中一名体细胞生长和智商受损，另一名生长受损和“糙皮素”发作）的血浆氨基酸总和值在 Hartnup 组中最低。此外，他们发现这些患者同胞的相应值是对照组中的低异常值。他们得出的结论是，氨基酸值存在多基因决定，并且 Hartnup 基因的叠加表达增加了该疾病的可能性。
▼ 测绘
通过纯合性映射，野崎等人（2001） 将 Hartnup 病基因座分配给染色体 5p15。萧等人（2004） 确认了分配并将细胞遗传学位置缩小到 5p15.33。
▼ 分子遗传学
Kleta 等人在最初发现 Hartnup 障碍的英国近亲家族中使用纯合性作图和精细作图（2004） 证实了之前显示与 5p15 相关的结果。SLC6 转运蛋白家族的两个成员定位到与人类 5p15 同源的小鼠染色体区域：SLC6A18（610300） 和 SLC6A19。通过实时 RT-PCR 评估，两者均在小鼠肾脏中表现出丰富的表达。免疫组织化学证实小鼠 B（0）AT1 在小肠和肾近曲小管细胞刷状缘表达。作为引起 Hartnup 疾病的主要候选基因，人类同源物 SLC6A19 在 6 个家族中进行了测序，并在 4 个家族中鉴定出 5 个突变。在首次描述 Hartnup 疾病的家族中，纯合剪接位点突变 IVS8+2T-G（608893.0001） 与疾病表型分离。
在澳大利亚，Seow 等人（2004） 同样确定了 SLC6A19 基因是导致 Hartnup 疾病的突变位点。他们发现了 6 个突变，这些突变以预测的隐性方式与该疾病共分离，大多数受影响的个体是复合杂合子。常见突变 517G-A（608893.0003） 显示群体频率为 0.007；第二个最常见的突变等位基因 718C-T（608893.0004） 的估计频率为 0.001。与囊性纤维化（219700） 的疾病分布进行类比：517G-A 突变相对频繁，纯合性估计发生率约为 20,000 分之一。这一比率与欧洲人群中 Hartnup 障碍的发生率一致。
Cheon 等人通过对一名患有 Hartnup 障碍的韩国男孩的 SLC6A19 基因进行直接测序，（2010） 鉴定出复合杂合突变（608893.0006 和 608893.0007）。无法进行分离分析。
▼ 动物模型
西穆拉等人（1997） 绘制了高苯丙氨酸血症 2（hph2），这是一种小鼠隐性突变，会导致类似于 Hartnup 病的氨基酸转运缺陷。hph2 小鼠基因座在 3 个孤立的杂交中被绘制，以识别候选基因和人类基因组中的同源区域，他们提出人类疾病可能在该区域绘制。该基因定位在小鼠 7 号染色体上，靠近成纤维细胞生长因子 3 基因（164950） 中的一个标记，而在人类中，该基因位于 11q13 上。小鼠突变体是在 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 诱变后基于注射苯丙氨酸的血浆清除延迟而分离出来的。西穆拉等人（1997） 发现突变纯合动物在尿液中排出的许多中性氨基酸浓度升高，而这些氨基酸的血浆浓度正常。相反，突变纯合子分泌正常水平的葡萄糖和磷。西穆拉等人（1997） 的实验表明小鼠疾病是心脏病的模型：尿液氨基酸谱相似；在这两个物种中，刷状缘氨基酸转移都存在缺陷；两者均表现出受饮食和遗传背景影响的烟酸可逆综合征。
