粘附 G 蛋白偶联受体 L4； ADGRL4

EGF、TM7 和亲卵蛋白相关蛋白；ETL
EGF、亲卵蛋白和 7 个跨膜结构域含有蛋白 1；ELTD1

HGNC 批准的基因符号：ADGRL4

细胞遗传学定位：1p31.1 基因组坐标（GRCh38）：1:78,889,764-79,006,730（来自 NCBI）

▼ 说明

ADGRL4 是在内皮细胞和血管平滑肌细胞表面表达的 G 蛋白偶联受体，在血管生成中发挥作用（Masiero et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

内奇普鲁克等人（2001） 克隆了大鼠 Adgrl4，他们将其称为 Etl。推导的 738 个氨基酸的蛋白质具有 N 端信号序列，随后是一个大的胞外结构域、一个 7 跨膜区和一个短的胞质尾。胞外结构域具有短凝集素（参见 606782） 型区域、EGF（131530） 样结构域、2 个相同的 Ca（2+） 结合 EGF 结构域、ser/thr 连接子和富含 cys 的近膜蛋白水解结构域。它还具有潜在的羟基化、O-糖基化、N-糖基化和磷酸化位点。Northern 印迹分析在除睾丸外的所有 8 个大鼠组织中均检测到 4.4-kb Etl 转录物。在成人心脏中也检测到表达，但在胎儿心脏中未检测到。出生后大鼠心脏中的表达显着增加。对12日龄大鼠心脏和肺进行原位杂交，在心肌细胞和心外膜层冠状血管的血管平滑肌细胞中检测到Etl。在肺中，Etl 在血管和细支气管平滑肌中表达。共聚焦显微镜将表位标记的大鼠 Etl 定位在质膜附近和细胞内囊泡中。蛋白质印迹分析和差异溶解显示大鼠 Etl 在胞外域内被切割。裂解产物形成二聚体并与质膜保持紧密结合。

马西罗等人（2013） 报道全长人类 ADGRL4（他们称之为 ELTD1）具有 N 末端 EGF 样结构域，随后是单个 Ca（2+） 结合 EGF 样结构域，这是一个功能未知的结构域（DUF3497） 、一个蛋白水解结构域、7 个跨膜结构域和一个短的 C 端胞质尾。ELTD1 的计算分子量为 78 kD。表位标记的 ELTD1 在转染的 HEK293T 细胞的细胞表面表达。正常组织和肿瘤组织的免疫组织化学分析在血管平滑肌细胞中检测到ELTD1，在动脉和小动脉的内皮细胞中表达较弱。人脐静脉内皮细胞（HUVEC） 和 ELTD1 转染的 HEK293T 细胞的蛋白质印迹分析显示多个条带，范围为 95 至 70 kD。糖苷内切酶处理将 ELTD1 的质量转移至约 44 kD，可能代表蛋白水解释放的细胞外结构域。在非变性条件下对细胞裂解物的分析表明 ELTD1 形成单体、二聚体、三聚体和四聚体。

▼ 基因结构

内奇普鲁克等人（2001） 确定 ADGRL4 基因至少包含 13 个外显子。

▼ 测绘

通过辐射混合和数据库分析，Nechiporuk 等人（2001） 将 ADGRL4 基因定位到染色体 1p33-p32。他们将小鼠 Adgrl4 基因定位到染色体 3H3-H4 的一个区域，该区域与人类染色体 1p33-p32 具有同源性。

Hartz（2015） 根据 ADGRL4 序列（GenBank AF192403） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ADGRL4 基因对应到染色体 1p31.1。

▼ 基因功能

Masiero 等人使用 HUVEC（2013） 发现 ELTD1 的表达是由 VEGF（VEGFA; 192240） 和碱性 FGF（FGF1; 131220） 以累加方式诱导的。ELTD1 被 DLL4 下调（605185）。与正常组织相比，几种肿瘤组织中ELTD1的表达显着增加。在所有分析的肿瘤类型中，较高的 ELTD1 表达与侵袭性较低的癌症特征和较好的预后相关。在 3 维血管生成测定中，通过小干扰 RNA 敲低 HUVEC 中的 ELTD1 可减少粘附和发芽。脐静脉平滑肌细胞中 ELTD1 的敲低会降低细胞粘附和活力。Eltd1 的敲低也减少了小鼠模型中的肿瘤生长。

▼ 动物模型

马西罗等人（2013） 指出 Eltd1 是斑马鱼中唯一保守的受体家族成员。他们发现，吗啉代介导的斑马鱼中 eltd1 的敲低会导致严重的血管缺陷，并证实斑马鱼中 dll4 的敲低会导致动脉过度分支。针对 eltd1 和 dll4 联合注射吗啡啉可部分挽救 eltd1 敲低胚胎中的血管缺陷以及 dll4 敲低胚胎中的动脉超分支。