先天性多发性关节挛缩 3，肌源性类型； AMC3

先天性多发性关节挛缩，肌源性类型；AMCM

有证据表明肌源性先天性多发性关节弯曲（AMC3）是由染色体 6q25 上 SYNE1 基因（608441）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

肌源性多发性关节挛缩症先天性 3（AMC3）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是胎动减少、肌张力减退、多种骨骼缺陷（包括马蹄内翻足和脊柱侧弯）以及行走困难的运动里程碑延迟（Baumann 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

阿塔利等人（2009）报道了一个巴勒斯坦近亲家庭，其中 2 名同胞患有一种疾病，其特征是胎动减少、张力减退、双侧马蹄内翻足和运动里程碑延迟。在第一个十年后，他们的运动能力逐渐下降，失去了行走能力，并且都出现了脊柱后凸和/或脊柱侧凸。一名患者智力正常。年长的同胞死于限制性肺病，享年 22 岁。受影响个体的肌肉活检显示肌纤维大小发生变化，但没有坏死或纤维化。两人都没有小脑或锥体征。这些兄弟姐妹中的一个兄弟与一个表兄弟结婚并有两次受影响的怀孕。产前超声检查显示马蹄内翻足和胎动减少；两次妊娠都被终止。阿塔利等人（2009）将这种疾病描述为肌源性关节挛缩症。

拉奎里埃等人（2014）鉴定了 2 名同胞，由近亲父母（K168 家族）所生，患有 AMC3。临床细节有限，但先证者被发现在子宫内发病；没有指出任何其他功能。

鲍曼等人（2017）报道了一名 8 岁男孩，其父母是土耳其近亲，患有 AMC3。怀孕期间胎动减少，婴儿小于胎龄。出生时，他表现出严重的肌肉无力和关节挛缩，包括拇指内收、手指屈曲挛缩和马蹄内翻足；他还患有隐睾症。他在 2 岁时能够在没有支撑的情况下行走，但在 8 岁时表现出高尔斯动作，长距离行走或爬楼梯的能力有限。他有明显的近端肌肉无力、深部腱反射减弱、轻度面部无力和一些近端指间关节的屈曲挛缩。既没有锥体也没有小脑受累。其他特征包括远视、间歇性斜视和智力发育受损。肌肉超声显示肌肉组织纤维化和脂肪替代；肌肉活检显示纤维大小、核集中和核膜异常的变化。没有心脏受累，血清肌酸激酶正常。家族史显示，一名哥哥出生时就出现严重肌张力低下，4个月大时因呼吸衰竭死亡。

▼ 遗传

Attali等人报道的AMC3在家族中的遗传模式（2009）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Attali 等人通过在巴勒斯坦近亲家族中进行全基因组连锁分析，孤立出常染色体隐性形式的 AMC（2009）发现与染色体 6q25 的连锁。

▼ 分子遗传学

Attali 等人在患有 AMC3 的巴勒斯坦家庭受影响成员中（2009）在 SYNE1 基因的远端区域发现了一个纯合剪接位点突变（608441.0011）。

在 2 个同胞中，由近亲父母（K168 家族）与 AMC3、Laquerriere 等人所生（2014）鉴定了 SYNE1 基因中的纯合无义突变（R8193X; 608441.0018）。该突变是通过基因图谱和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。作者认为这种疾病是由于骨骼肌受累而不是轴胶质细胞所致。该家族是从来自 31 个多重和/或近亲家庭的 63 名患者组成的队列中确定的，这些患者患有不明原因的非综合征性 AMC，并接受了外显子组测序。

一名 8 岁男孩，由土耳其近亲父母所生，患有 AMC3，Baumann 等人（2017）在 SYNE1 基因的 C 末端发现了纯合截短突变（R8746X; 608441.0019）。该突变影响短肌肉特异性 KASH 含有异构体 nesprin-1-α-2 和 CNS 表达的巨型异构体。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。对患者细胞的分析表明，突变体 mRNA 以正常水平表达，表明截短蛋白的表达水平正常。鲍曼等人（2017）表明 SYNE1 中 KASH 结构域的丢失足以导致 AMC3。鲍曼等人（2017）指出，在 AMC3 患者中发现的少数报道的 SYNE1 无义突变或剪接位点突变均终止于 C 端 KASH 结构域，预计至少会影响主要的肌肉特异性 Nesprin-1-α-2 亚型。因此，该 KASH 结构域的丢失足以导致 AMC3。

▼ 动物模型

帕克尔瓦茨等人（2009）生成了 C 端缺失 Syne1 的小鼠，包括 KASH 结构域。这种突变的纯合子小鼠在出生时或临近出生时因呼吸衰竭而死亡，而幸存的小鼠则表现出后肢无力和步态异常。随着年龄的增长，出现脊柱后凸、肌肉病理和心脏传导缺陷。LINC 复合物的蛋白质成分，包括突变型 nesprin-1-α-2、核纤层蛋白 A/C 和 Sun2（Unc84b），位于突变型小鼠骨骼肌肌纤维的核膜上；然而，由于 C 端 KASH 结构域的丢失，突变型 nesprin-1 与 Sun2 的相互作用在原代成肌细胞中被破坏。

▼ 历史

Pearson 和 Fowler（1963）报道了 2 名同胞患有骨骼肌疾病，导致儿童早期关节弯曲。先证者是一名 10 岁男孩，出生时患有双侧马蹄内翻足和右髋关节脱位。他的运动发育迟缓，伴有吞咽困难和进行性肌肉无力，直到 7 岁左右，肌肉无力才稳定下来。他头部控制能力差，四肢挛缩，没有支撑就无法站立。他6岁的妹妹也有类似的病程，虽然可以摇摇晃晃地走路，但不能跑步。两名同胞的骨骼肌活检显示明显的纤维尺寸变化、内化细胞核和空泡的存在。外祖父母是堂兄弟姐妹，表明常染色体隐性遗传。研究结果与肌源性关节弯曲一致。Banker 等人报告的 2 名同胞中可能存在类似情况（1957）两人都在婴儿期去世。一名同胞患有关节挛缩，而年轻的同胞则患有弛缓性肌张力低下，但没有挛缩。尸检结果符合原发性肌病，具有进行性肌营养不良症的特征。