米切尔-莱利综合症； MTCHRS

新生儿糖尿病，伴有胰腺发育不全、肠闭锁和胆囊发育不全或发育不全

有证据表明 Mitchell-Riley 综合征（MTCHRS）是由染色体 6q22 上的 RFX6 基因（612659）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

米切尔-莱利综合征的特征是新生儿糖尿病、胰腺发育不全、肠闭锁和胆囊发育不全或发育不全。Mitchell-Riley 综合征和 Martinez-Frias 综合征（601346）之间存在相当大的表型重叠，后者的特征是 Mitchell-Riley 综合征的特征（新生儿糖尿病除外），并包括某些患者的气管食管瘘（Smith 等， 2010）。

▼ 临床特征

米切尔等人（2004）描述了 5 名婴儿，其中包括一对由巴基斯坦近亲父母所生的兄弟姐妹（家庭 1）、一对由非近亲亚洲父母所生的兄弟姐妹（家庭 2）以及一名通过捐赠的体外受精受孕的无亲属关系的女孩。 Egg，患有新生儿糖尿病、胰腺发育不全或环状胰腺、十二指肠和空肠闭锁以及胆囊缺失。没有畸形特征。尽管采取了积极的医疗管理，两对同胞均在出生后第一年死亡，但无血缘关系的女孩病情较轻，一岁时无需胰岛素就能存活，十二指肠网已得到纠正。胰腺免疫组织化学显示有一些分散的嗜铬粒蛋白 A 阳性细胞簇，但完全不存在胰岛素、胰高血糖素和生长抑素。外分泌组织学是可变的。米切尔等人（2004）得出的结论是，这种多种先天性异常的组合代表了一种独特的常染色体隐性遗传综合征，涉及干扰正常胰岛发育的遗传异常。

加兰-戈麦斯等人（2007）报道了一名患有新生儿糖尿病、失智症和高胆红素血症的女孩，她的父母是西班牙吉普赛人的近亲。在剖腹手术中，她被发现患有 C 型十二指肠闭锁、胰腺发育不良和肠旋转不良；未观察到胆囊和肝外胆管，锝闪烁扫描证实不存在肝外胆管。她在 60 天时去世；父母不允许尸检。

查佩尔等人（2008）报道了一名巴基斯坦女孩，其父母是表亲，患有新生儿糖尿病、十二指肠闭锁、胆囊发育不全和肛门前置。腹部超声检查未发现胰腺异常。在出生的第一年，她接受了肠道异常修复手术，一岁时，她的发育被认为是正常的。由于他们的患者患有新生儿糖尿病，但没有明显的胰腺结构异常，Chappell 等人（2008）得出结论认为与胰腺功能缺陷有关。作者指出，米切尔等人（2004）认为他们病例的表型与 Martinez-Frias 等人描述的病例不同（1992），Anneren 等人（1998），以及 Gentile 和 Fiorente（1999）（见 611346）；然而，查普尔等人（2008）回顾了所有这些报告，并认为它们代表了具有 6 个关键特征的相同综合征：新生儿糖尿病、肠闭锁、旋转不良、胆道闭锁、胆囊发育不全以及胰腺缺失或异常。

马蒂诺维奇等人（2010）报道了一名由近亲父母所生的男婴，患有严重的宫内生长迟缓（IUGR）、先天性血色素沉着症、新生儿糖尿病和十二指肠闭锁。没有畸形特征。出生第二天的剖腹手术证实十二指肠闭锁伴苹果皮型空肠闭锁和肠旋转不良以及胆囊发育不全；胆管造影提示胆道闭锁，肝活检证实肝细胞严重铁质沉着，无实质损失或纤维化。2个月大时，胆管MRI显示胰腺发育不全。重复剖腹手术后，胆管造影显示肝外胆管囊性扩张，胆管和胰管均具有渗透性，无法进行手术矫正。婴儿不久后就去世了。尸检被拒绝。许多糖尿病病例都有显着的家族史，包括母亲，提示患有单基因糖尿病；父亲的空腹血糖受损。马蒂诺维奇等人（2010）指出，Mitchell 等人描述的 1 个有 2 名受影响儿童的近亲家庭中报告了糖尿病（2004）。

史密斯等人（2010）报告了 2 名无关的 IUGR 和十二指肠闭锁患者：其中一名是一名男婴，父母为非近亲结婚的法国人，在第 2 天被诊断出新生儿糖尿病。他的病程因顽固性腹水、败血症和胃肠道出血而复杂化。他在 2.5 个月大时去世。家族史与母亲患有妊娠期糖尿病和父亲患有 I 型糖尿病有关。另一名患者是一名女婴，父母为非近亲爱尔兰人，她被诊断患有新生儿糖尿病，在修复十二指肠闭锁手术后需要接受胰岛素治疗。

桑斯伯里等人（2015）研究了一个土耳其家庭，其中 2 个堂兄弟姐妹患有肠闭锁，符合米切尔-莱利综合征的诊断，但直到 3 岁和 6 岁时才患上糖尿病。第一位患者是一名 9 岁女孩，妊娠 32 周出生，患有十二指肠闭锁、空肠蹼和梅克尔憩室。2 岁时，发现高血糖，但没有进行进一步的调查或治疗。她在 3 岁时出现糖尿病酮症酸中毒，随后每天注射胰岛素进行治疗。5岁时进一步评估发现胆囊缺失。她有一个同卵双胞胎，被诊断为十二指肠闭锁，但在 1 个月大时死于早产并发症和手术。第二位患者是她9岁的表弟，怀孕34周出生，患有十二指肠闭锁和中肠旋转。他在 5 岁时被发现患有无症状空腹高血糖，当时没有开始治疗；他在 6 岁时出现高血糖，后被诊断患有糖尿病，并每天接受胰岛素治疗。他还患有病因不明的慢性缺铁性贫血。肝胆道结构无异常，肝功能检查始终在正常范围内。家族史包括 4 名亲属患有成人糖尿病；所有 4 名患者均非肥胖并接受口服降糖药治疗。

▼ 测绘

史密斯等人（2010）对来自巴基斯坦“家族 1”的新生儿糖尿病、十二指肠和空肠闭锁、环状胰腺和胆囊发育不全的先证者进行了高分辨率纯合性映射，Mitchell 等人之前报道过（2004），以及一名患有新生儿糖尿病、十二指肠闭锁、胆囊发育不全和肛门前置的巴基斯坦女孩，此前由 Chappell 等人报道（2008）。史密斯等人（2010）鉴定了 2 个先证者中常见的 3 个血统纯合性区域，总计 24 Mb。在该区域的基因中，只有染色体 6q21-q22 上的 RFX6（612659）在 TiGER 数据库中具有胰腺富集表达（Liu et al., 2008），并且在人胰腺中也显示出与内分泌细胞的出现一致的表达增加。

▼ 遗传

Mitchell-Riley 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病（Smith 等，2010）。

▼ 分子遗传学

史密斯等人（2010）分析了候选基因RFX6，并在患有新生儿糖尿病、发育不全或环状胰腺、肠闭锁和/或旋转不良以及胆囊发育不全或发育不全的6个先证者中的5个中鉴定了RFX6突变的纯合性或复合杂合性，包括2个先证者中的剪接位点突变米切尔等人之前报道的患者（2004）（分别为 612659.0001-612659.0003）和 Chappell 等人之前报道的 2 名患者的错义突变（2008）（S271P; 612659.0004）和 Martinovici 等人（2010）（R181Q; 612659.0005），以及新先证者中的框外删除（612659.0006）。第六名患有新生儿糖尿病和十二指肠闭锁的先证者没有获得 DNA，但对非近亲结婚的爱尔兰父母的分析显示没有突变；同样，在 Gentile 和 Fiorente（1999）先前描述的 Martinez-Frias 综合征（601346）患者的父母中也没有检测到突变。Smith 等人指出，据报道，一些 Martinez-Frias 综合征患者患有食管闭锁和尿道下裂，但没有人患有新生儿糖尿病（2010）提出将 RFX6 突变阳性患者明显不同的表型命名为“Mitchell-Riley 综合征”。

Sansbury 等人在 2 名土耳其双表兄弟中，除了儿童期发病而非新生儿糖尿病外，其特征与 Mitchell-Riley 综合征一致（2015）鉴定了 RFX6 基因中 2 个无义突变的复合杂合性（R726X, 612659.0007; R866X, 612659.0008）。父母各有一种突变的杂合子，每种突变均遗传自各自的祖母。Sansbury 等人注意到，这 2 名受影响的表兄弟姐妹表现出比之前报道的患者相对温和的表型，包括糖尿病发病较晚，除了 1 名患者没有胆囊外，没有肝脏病变，并且生存年龄更大（2015）表明它们的突变可能导致 RFX6 不完全失活。

排除研究

米切尔等人（2004）对一名近亲父母（“家庭 1”）出生的巴基斯坦女孩进行了遗传分析，该女孩患有新生儿糖尿病、十二指肠远端闭锁和 IIIA 型空肠闭锁、环形胰腺和胆囊缺失，但没有发现重复或单亲二倍性染色体 6q24 上的 PLAGL1（603044）没有出现，涉及葡萄糖激酶基因（GCK; 138079）的连续基因缺失，并且 IPF1（600733）的编码序列或剪接位点没有突变。

Chappell 等人在一名由近亲父母所生的巴基斯坦女孩中发现，她患有新生儿糖尿病、十二指肠闭锁、胆囊缺失和肛门前置（2008）排除了甲基化缺陷、6q24 重复和 6 号染色体亲代二倍体。对 7 个在单基因糖尿病中具有公认作用的基因以及已知与肝胆相关的新候选基因 HNF6（604164）进行了测序和胰腺发育，没有发现任何突变。