脑白质营养不良，髓鞘形成低下，9； HLD9

有证据表明低髓鞘性脑白质营养不良 9（HLD9） 是由染色体 5q34 上 RARS 基因（107820） 的复合杂合突变引起的。

▼ 说明

低髓鞘性脑白质营养不良-9 是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是在出生后第一年出现精神运动发育迟缓、痉挛和眼球震颤。还可能出现其他神经系统特征，例如共济失调和异常运动。脑成像显示弥漫性髓鞘形成不足影响大脑的所有区域（Wolf 等人的总结，2014）。

有关 HLD 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 312080。

▼ 临床特征

沃尔夫等人（2014） 报道了 4 名来自荷兰的患者，其中 2 名姐妹和 2 名无关患者，在出生后第一年就出现了严重的神经功能障碍。其中一位姐妹在 1 岁时出现运动发育停滞，伴有腿部张力增加和行走困难；她在两岁时就实现了无支撑行走。6岁时，她出现腿部严重痉挛、轻度意向性震颤、辨距困难、构音障碍和眼球震颤。她的妹妹在 5 个月大时出现眼球震颤。4岁时，她出现腿部严重痉挛和轻度共济失调。一名无关的患者出现运动发育迟缓和痉挛，从未实现支撑行走。20岁时，出现下肢严重痉挛、假性球麻痹、轻度共济失调、追寻不顺畅、轻度智力低下。MRI 显示轻度全身萎缩伴白质体积减少。这3名患者均患有轻度智力障碍；他们的上肢也有轻度痉挛。另一名无关患者的表型更为严重，在 2 个月大时出现明显的小头畸形和精神运动发育迟缓。2岁时，她无法固定或跟随，患有轴性肌张力低下，头部控制能力差，一些肌张力障碍运动，以及反射增强的锥体外系综合征。该患者的认知水平较低且缺乏视觉接触，这与脑成像中出现的早期严重萎缩相符。所有 4 名患者的脑成像结果均显示幕上和幕下区域髓磷脂严重缺乏。

纳菲西尼亚等人（2017） 描述了一对姐妹和兄弟，出生于无血缘关系的马耳他人父母，以及一名男性患者，出生于土耳其表亲父母，患有类似于 Pelizaeus-Merzbacher 病（312080） 的髓鞘形成不足疾病。所有 3 名患者均出现发育迟缓、眼球震颤、下肢深腱反射活跃、踝阵挛和认知障碍。能够行走的两人步态共济失调。其中一名患者患有顽固性局灶性枕叶癫痫。3 名患者中有 2 名进行了脑部 MRI 检查，结果显示髓鞘形成不足和胼胝体发育不全。兄弟姐妹的父亲没有受到影响；他们的母亲智力正常，但眼球运动颤动，注视点快速变化，脑部 MRI 发现深部白质有多个异常高信号强度的小病灶。这名土耳其患者的 2 名姨妈和 1 名叔叔均患有严重的、特征不完全的神经系统疾病，并在 2 个月至 12 年间去世，当时还没有学会走路或说话。

▼ 遗传

Wolf 等人报道的 HLD9 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Wolf 等人对来自荷兰 3 个不相关家庭的 4 名患有低髓鞘性脑白质营养不良的患者进行了研究（2014） 鉴定了 RARS 基因中的复合杂合突变（107820.0001-107820.0005）。通过全外显子组测序发现其中 2 个家族的突变，并通过桑格测序证实。所有患者均携带 1 个错义突变，并且预计会导致反式功能蛋白缺失的突变；没有进行变体的功能研究。

Nafisinia 等人的一对患有低髓鞘性脑白质营养不良症 9 的姐妹和兄弟，他们的父母都是马耳他人，没有血缘关系（2017） 鉴定了 Wolf 等人之前在受影响姐妹中报道的 RARS 基因（D2G; 107820.0001） 突变之一的纯合性（2014）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。Nafisinia 等人使用 RARS 基因所有 15 个外显子的 Sanger 测序（2017） 对 45 名未进行基因诊断的髓鞘形成低下性疾病患者进行了筛查，并确定了一名男性患者，其父母为土耳其近亲，其 RARS 基因存在复合杂合突变（107820.0006-107820.0007）。Nafisinia 等人使用患者成纤维细胞提取物（2017） 发现 RARS 蛋白及其组装的多 RNA 合成酶复合物的水平显着降低。