象皮病，易感性； PDCOS

小腿非丝虫象皮病、
地方性非丝虫象皮
病易感性、淋巴疣易感性、

细胞遗传学定位：6p21.3 基因组坐标（GRCh38）：6:30,500,001-36,600,000

▼ 说明

脚足病或地方性非丝虫象皮病是一种非传染性地球化学疾病，其特征是足部和小腿水肿，并进展为严重象皮病。这是一种慢性且使人衰弱的疾病，是热带非洲、中美洲和印度北部至少 10 个国家的公共卫生问题。脚足病发生在自给自足的农民和其他职业群体中，他们的脚长年暴露在源自碱性火山岩的红粘土中。然而，足病仅在接触人群的亚组中发生，研究表明家族聚集具有高遗传力（Davey 等人（2007 年）和 Tekola Ayele 等人（2012 年）总结）。

▼ 临床特征

Price（1984）提出了术语podoconiosis（源自希腊语“podos”，意为脚，“konia”，意为灰尘）来描述小腿的地方性非丝虫象皮病。他指出，这种疾病最早是在公元 9 世纪由波斯医生拉兹（Rhazes）描述的。戴维等人（2007）指出，在鞋类得到更广泛采用之前，爱尔兰、苏格兰和法国就曾报道过脚足病。Price（1976）引用了从 20 世纪 30 年代到 20 世纪 50 年代乌干达、肯尼亚和坦桑尼亚热带高地地区（即没有蚊媒的地区）的报告，记录了足部和小腿中存在非丝虫性象皮病。20 世纪 70 年代，针对埃塞俄比亚和其他东非国家的疾病风险因素进行了一系列深入研究，Price（1976）确定了红粘土源自潮湿的热带高地（1,200 至 2,300 m，或 4,000 至 7,000 英尺）环境。火山玄武岩是由赤脚工人种植的，因为多种环境的结合会导致疾病。

戴维等人（2007）指出，大多数脚足病患者在二三十岁时就表现出疾病。Price（1972）报告称足病患者的年龄范围为 5 至 65 岁。

Price（1984）描述了在埃塞俄比亚和喀麦隆的特殊诊所中发现的足病的最早体征和症状。

▼ 发病机制

大量研究已排除隐匿性丝虫感染是脚足病的原因。特科拉·阿耶勒等人（2012）以及 Lapolla 和 Tyring（2011）总结了当前的知识。通常，赤脚长期接触源自火山岩的红粘土（潮湿时既滑又粘）后，灰尘中的胶体颗粒会通过皮肤吸收。这些颗粒被下肢淋巴系统中的巨噬细胞吸收，引起淋巴管炎症反应，导致血管管腔纤维化和阻塞。尽管在未受影响的人和受影响的人的淋巴系统和淋巴结中都可以看到矿物质颗粒，但只有一些接触过的人会患病，这表明遗传因素也参与了发病机制。

▼ 遗传

Price（1972）研究了埃塞俄比亚高地的 90 个患有小腿象皮病的家庭。在许多家庭中，由于父母一方没有疾病，显性遗传被排除在外。通过男性和女性患者以及父亲和儿子患者的平等，排除了 X 连锁遗传。进一步的确定和 Lenz-Hogben 分析表明可能存在常染色体隐性特征。Price（1972）计算出普通人群中基因频率约为 30%。

Davey 等人通过研究埃塞俄比亚西南部高地火山土壤严重影响地区的 59 个多代家庭（2007）发现超过 25% 的先证者同胞也受到影响。他们估计同胞复发风险比为 5.07（即普通人群风险的 5 倍），脚足病的遗传率为 63%。分离分析表明常染色体共显性主基因符合最简约模型。戴维等人（2007）提出，基因决定的对淋巴系统吸收的矿物质颗粒的异常反应与足病的易感性有关。

▼ 测绘

特科拉·阿耶勒等人（2012）对来自埃塞俄比亚南部地区疾病流行率为 5 的 194 名脚足病患者（平均年龄 24 岁）和 203 名对照者（年龄大于 50 ，以尽量减少病例和对照者潜在的错误分类）进行了一项全基因组关联研究。 %。他们通过对 202 个家庭三人组进行基于家庭的关联测试以及对 94 名患者和 94 名对照进行 HLA 分型来验证他们的发现。特科拉·阿耶勒等人（2012）发现脚足病与基因间 SNP rs17612858 存在全基因组显着关联，该基因位于染色体 6p21.3 上的 HLA-DQA1（146880）和 HLA-DQB1（604305）位点之间。在等位基因模型中，rs17612858的比值比（OR）为2.44，P为1.42 x 10（-9），在加性模型中，rs17612858的OR为2.19，P为3.44 x 10（-8）。逐步多元回归分析显示，次要等位基因纯合子（TT）与主要等位基因纯合子（AA）相比，OR 为 4.58，而主要等位基因纯合子（AA）也比 TA 杂合子更不易受影响（OR = 1.68）。在 HLA-DQB1、HLA-DQA1 和 HLA-DRB1 内或附近的 7 个其他 SNP 中观察到与脚足病的暗示关联（142857）。HLA 分型显示等位基因 HLA-DRB10701（OR = 2.00）、DQA10201（OR = 1.91）和 DQB10202（OR = 1.91），以及 HLA-DRB10701-DQB1*0202 单倍型（ OR = 1.92），是足病的风险变异。特科拉·阿耶勒等人（2012）注意到非洲人群中次要等位基因频率和不同单倍型结构的显着差异，并强调非洲没有任何一个群体可以作为预测非洲大陆其他人群的 HLA 等位基因的代理。他们得出的结论是，脚足病与 HLA II 类基因座变异的关联表明，这种疾病可能是一种 T 细胞介导的炎症性疾病，并且是基因与环境相互作用的模型，可能与其他复杂的遗传性疾病相关。