丙氨酰-tRNA 合成酶 2； AARS2

丙氨酰-tRNA 合成酶，线粒体
MT-ALARS
KIAA1270

HGNC 批准的基因符号：AARS2

细胞遗传学定位：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:44,298,731-44,313,347（来自 NCBI）

▼ 说明

AARS2 基因编码线粒体丙氨酰-tRNA 合成酶，该酶负责在线粒体翻译过程中用丙氨酸对 tRNA-ala 进行充电（Gotz 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（1999）克隆了 AARS2，他们将其命名为 KIAA1270。该mRNA的3-prime末端含有重复元件，推导的986个氨基酸的蛋白质与人AARS（601065）有46%的同一性。RT-PCR ELISA 显示所有成人和胎儿组织中均存在 AARS2 中度至高表达，其中卵巢中表达最高。在所有检查的成人大脑区域中表达都很高。

Bonnefond 等人通过搜索 tRNA 合成酶数据库（2005）确定了 AARS2，他们将其称为 MT-ALARS。推导的 985 个氨基酸的蛋白质具有 68 个氨基酸的线粒体靶向信号，从而产生 917 个氨基酸的成熟蛋白质。AARS2 是一种 II 类氨基酸 tRNA 合成酶，其 C 端活性位点结构域通过短铰链与 N 端反密码子结合结构域相连。

▼ 基因结构

博内丰德等人（2005）确定 AARS2 基因包含 22 个外显子，跨度为 13.7 kb。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1999）将 AARS2 基因定位到 6 号染色体。

▼ 分子遗传学

联合氧化磷酸化缺陷 8

通过外显子组测序，Gotz 等人（2011）在一名患有联合氧化磷酸化缺陷 8（COXPD8; 614096）的芬兰女孩中发现了 AARS2 基因（R592W; 612035.0001）的纯合突变，表现为致命的婴儿肥厚性线粒体心肌病并在 10 个月时死亡。第二名无关的芬兰女婴患有更严重的线粒体心肌病，导致 3 天时死亡，被发现为 R592W 突变和第二个突变（612035.0002）的复合杂合子。这些突变分别影响编辑和催化氨酰化结构域。两名患者的心脏组织中几乎完全缺乏呼吸复合物 I、III 和 IV，而大脑和骨骼肌的缺陷则较轻。肝脏没有受到影响。

Taylor 等人在 5 名不相关的欧洲血统患者中发现了 COXPD8，表现为致命的婴儿心肌病（2014）鉴定了AARS2基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如612035.0001和612035.0003）。所有患者至少在 1 个等位基因上携带 R592W 突变，单倍型分析表明该突变具有创始人效应。没有进行变体的功能研究。这些患者是一项对 53 名线粒体呼吸链复合物缺陷患者进行的研究的一部分，这些患者接受了全外显子组测序。

伴有卵巢功能衰竭的进行性白质脑病

Dallabona 等人在 6 名进行性白质脑病（LKENP; 615889）患者中进行了研究，其中包括 5 名患有卵巢早衰的女性（2014）鉴定了AARS2基因中的复合杂合突变（参见例如612035.0004-612035.0007）。前两名患者的突变是通过全外显子组测序发现的。对另外 11 名脑白质营养不良患者中的 4 名进行的 AARS2 基因直接测序发现了致病性双等位基因突变。这些患者患有严重的神经退行性疾病，其特征是运动和认知技能丧失，在成年早期发病。对 2 个变体（F50C，612035.0004 和 R521X，612035.0005）的酵母同源物的研究表明，它们导致蛋白质功能完全或部分丧失；尚未进行其他变体的功能研究。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 组合氧化磷酸化缺陷 8
AARS2、ARG592TRP（rs138119149）

Gotz 等人在一名患有联合氧化磷酸化缺陷 8（COXPD8; 614096）的芬兰女孩中表现为致命的婴儿肥厚性线粒体心肌病（2011）在 AARS2 基因的外显子 13 中发现了一个纯合的 1774C-T 转变，导致 arg592 到 trp（R592W）的取代，预计会损害编辑域，导致误译。该患者在 10 个月大时死亡。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。一名患有该疾病的无关芬兰女婴被发现为 R592W 突变和外显子 3 中 464T-G 颠换的复合杂合子，导致 leu155 到 arg（L155R；612035.0002）的取代，影响催化氨酰化结构域并导致缺乏tRNA 氨酰化。她在出生第三天就去世了。她的父母是各自突变的杂合携带者。这两种突变均影响高度保守的残基，并且在 400 条芬兰对照染色体中未发现。这些突变导致患者心脏中呼吸链复合物 I、III 和 IV 几乎完全缺乏，导致肥厚性心肌病的主要表现，尽管大脑和骨骼肌也表现出较轻微的呼吸链缺陷，表明多系统存在缺陷。紊乱。两名患者的肝脏均未受到影响。

泰勒等人（2014）在 5 名不相关的欧洲血统患者中发现了 R592W 突变（rs138119149），COXPD8 表现为致命性婴儿心肌病。两名患者为突变纯合子，而 3 名患者为 R592W 和另一种致病性突变的复合杂合子（参见例如 612035.0003）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。R592W 在 1000 个基因组计划数据库或 238 个内部对照中未发现，但在外显子组测序计划数据库中以非常低的频率（0.0002）出现。单倍型分析表明 R592W 具有创始人效应。

.0002 组合氧化磷酸化缺陷 8
AARS2、LEU155ARG

Gotz 等人讨论了 AARS2 基因中的 leu155 至 arg（L155R）突变，该突变在合并氧化磷酸化缺陷 8（COXPD8；614096）的患者中以复合杂合状态发现（2011），参见 612035.0001。

在酵母研究中，Dallabona 等人（2014）发现 L155R 突变表现为无效等位基因。

.0003 组合氧化磷酸化缺陷 8
AARS2，1-BP INS，647G

Taylor 等人在一名患有联合氧化磷酸化缺陷 8（COXPD8; 614096）的英国女孩中表现为致命的婴儿心肌病（2014）鉴定了 AARS2 基因中 2 个突变的复合杂合性：1 bp 插入（c.647_648insG），导致移码和提前终止（Cys218LeufsTer6）和 R592W（612035.0001）。她在 3 个月大时去世。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。c.647insG 突变不存在于外显子组测序计划、1000 基因组计划或 dbSNP（版本 137）数据库或 238 个内部对照中。

.0004 进行性白质脑病，伴有卵巢衰竭
AARS2、PHE50CYS

Dallabona 等人在一名患有进行性白质脑病并伴有卵巢功能衰竭的年轻女性中（LKENP; 615889）（2014）鉴定出 AARS2 基因中的复合杂合突变：外显子 1 中的 c.149T-G 颠换，导致氨酰化结构域中高度保守的残基处发生 phe50 至 cys（F50C）取代，以及 c.1561C外显子 11 中的 -T 转换，导致 arg521 至 ter（R521X；612035.0005）的取代。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在外显子组变异服务器数据库中的出现频率低于 0.01%。对酵母ala1同源物的研究表明，截短突变体未能在功能不健全的菌株中恢复生长，这与功能丧失一致。错义突变在 28 摄氏度下与野生型相似，但它导致在 37 摄氏度下生长减少。研究结果表明，F50C 突变仅在应激条件下才是有害的。

.0005 进行性白质脑病，伴有卵巢衰竭
AARS2，ARG521TER

Dallabona 等人讨论了 AARS2 基因中的 arg521-to-ter（R521X），该基因在患有进行性白质脑病伴卵巢衰竭的患者（LKENP; 615889）中以复合杂合状态被发现（2014），参见 612035.0004。

.0006 进行性白质脑病，伴有卵巢衰竭
AARS2，GLY965ARG

Dallabona 等人在一名患有进行性白质脑病（LKENP; 615889）的男性中（2014）鉴定出 AARS2 基因中的复合杂合突变：c.2893G-A 转变，导致 gly965 到 arg（G965R）取代，以及 c.1213G-A 转变，导致 glu405 到 lys（E405K；612035.0007）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在外显子组变异服务器数据库中的出现频率低于 0.01%。没有对该变体进行功能研究。

.0007 进行性白质脑病，伴有卵巢衰竭
AARS2，GLU405LYS

讨论 Dallabona 等人在患有进行性白质脑病（LKENP; 615889）的患者中以复合杂合状态发现的 AARS2 基因中的 glu405-to-lys（E405K）突变（2014），参见 612035.0006。