伴有白内障、生长不良和面容畸形的神经发育障碍； NDCAGF

有证据表明伴有白内障、生长不良和面容畸形的神经发育障碍（NDCAGF） 是由染色体 7p22 上的 INTS1 基因（611345） 的纯合突变引起的。

▼ 临床特征

奥杰玛等人（2017） 报道了 3 名无关的荷兰患者，年龄分别为 9 岁、17 岁和 6 ，患有类似的神经发育障碍。患者有中度至重度智力发育障碍、语言障碍和身材矮小（-3 至 -4 SD）。两名患者可以在帮助下行走，但一名患者无法行走。一名患者出现癫痫发作且小脑下蚓部发育不全，而另外两名患者则没有癫痫发作且脑成像正常。其他特征包括白内障、额叶隆起、距离过远、长头畸形、胸肌异常以及脚趾不规则植入和重叠。仅1名患者患有肾发育不良，另外2名患者患有先天性心脏缺陷。

克拉尔等人（2019） 报告了另外 5 名患有 NDCAGF 的患者，其中包括 2 对同胞。患者患有整体发育障碍，伴有轻度行走延迟（约 3 岁）、步态异常、肌张力低下、智力发育受损、言语能力差或缺失。有些人具有与自闭症谱系障碍一致的特征，有些人有喂养困难。所有患者均在 1 至 3 岁时出现白内障。更多变化的眼部发现包括近视、小眼球、小角膜和缺损。常见的畸形特征包括额部隆起、睑裂小、眼间距宽、脸颊饱满、鼻梁宽且鼻尖宽、耳朵位置低且简单、嘴角下垂和下巴小。其他特征包括纵裂、短颈、胸肌畸形和脚趾重叠的宽拇趾。一对同胞有拇指异常。脑成像大部分正常，尽管一些患者表现出影响海马体、胼胝体和小脑的非特异性异常。

张等人（2020） 报道了一对分别年龄 11 岁和 5 岁的中国兄妹患有 NDCAGF。两人均患有肌张力低下、整体发育迟缓并伴有运动障碍、行走迟缓、智力发育严重受损且缺乏语言以及身材矮小；1 有自闭症特征。他们还患有白内障和斜视。畸形特征有所不同，但包括牙齿不均匀、距距过远、异常手掌折痕和胸廓畸形。男孩患有隐睾症，女孩患有生殖器异常。脑成像正常。

▼ 遗传

Krall 等人报道的 NDCAGF 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Oegema 等人在 3 名具有 NDCAGF 的荷兰血统无关患者中进行了研究（2017） 在 INTS1 基因中发现了一个纯合无义突变（S1784X; 611345.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未找到它。额外的基因组分析表明存在共同祖先和创始人效应。对患者成纤维细胞的分析显示突变型 INTS1 mRNA 显着减少，与功能丧失一致。

Krall 等人在 5 名患者（包括 2 对同胞）中使用 NDCAGF（2019） 鉴定了 INTS1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 611345.0002-611345.0004）。通过外显子组测序发现突变，并通过桑格测序证实；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

在 2 名同胞中，父母无血缘关系的中国人出生，患有 NDCAGF，Zhang 等人（2020） 鉴定了 INTS1 基因中的复合杂合突变（611345.0005 和 611345.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两种变体都不存在于 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中。这些变异发生在保守残基上，根据 ACMG 指南，预测这两种变异都具有致病性。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

克拉尔等人（2019） 发现 ints1 基因在斑马鱼发育中的眼睛和大脑中表达。斑马鱼中 ints1 的敲除不会导致任何明显的异常，但与对照组相比，晶状体厚度略有增加。对突变鱼的 RT-PCR 分析表明 INT 复合体中 ints1 和其他基因的下调。