电子转移黄素蛋白脱氢酶； ETFDH

电子转移黄素蛋白：辅酶q10氧化还原酶；ETFQO

HGNC 批准的基因符号：ETFDH

细胞遗传学位置：4q32.1 基因组坐标（GRCh38）：4:158,672,296-158,709,623（来自 NCBI）

▼ 说明

电子转移黄素蛋白（ETF）以 30-kD α 亚基（ETFA; 608053）和 28-kD β 亚基（ETFB; 130410）的异二聚体形式存在于线粒体基质中，并含有 1 个黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和 1 个腺苷 5-每个异二聚体的单磷酸素（AMP）。ETFDH 是一种整合在线粒体内膜中的 64 kD 单体，包含 1 个 FAD 分子和一个 4Fe-4S 簇。从至少 9 种线粒体含黄素脱氢酶到主呼吸链的电子转移需要这两种酶。多酰辅酶 A 脱氢缺陷（MADD; 231680），也称为戊二酸血症 II 或戊二酸尿症 II，可由 3 个 ETF 基因中任何一个的突变引起。由 ETFA、ETFB 和 ETFDH 基因缺陷引起的疾病分别称为戊二酸血症 IIA、IIB 和 IIC，尽管临床表型似乎没有差异。

▼ 基因结构

奥尔森等人（2003）确定ETFDH基因包含13个外显子。

▼ 测绘

通过对小鼠/人类和 CHO/人类杂交组的分析以及通过原位杂交，Beard 等人（1993）证明ETFDH基因位于4q32-qter。怀特等人（1996）证明相应的基因位于小鼠3号染色体上。

▼ 分子遗传学

Beard 等人在 4 名患有多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（MADD; 231680）的患者中，也称为戊二酸血症 IIC（1993）鉴定了ETFDH基因中的5个突变（参见例如231675.0001）。所有 5 种突变都很罕见，导致酶活性和抗原完全缺乏。

在来自 3 个无关家庭的 4 名患有 MADD 的台湾患者中，Liang 等人（2009）鉴定了 ETFDH 基因（231675.0003-231675.0005）中的纯合或复合杂合突变。所有 4 名患者均存在 A84T 突变（231675.0003）。

Gempel 等人对来自 5 个家庭的 7 名患有与辅酶 Q10 缺乏相关的迟发性孤立性肌病的患者进行了研究（2007）鉴定了ETFDH基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如231675.0007和231675.0008）。Horvath 等人之前曾报道过其中两名患者（2006）患有初级辅酶 Q10 缺乏症（参见例如 COQ10D1, 607426）。所有患者的多种酰基辅酶A衍生物水平均升高，并且在口服辅酶Q10和/或核黄素治疗后均表现出显着改善。格佩尔等人（2007）得出结论，ETFDH 突变引起的 MADD 可导致继发性辅酶 Q10 缺乏的孤立性肌病。

一名迟发性戊二酸血症 IIC 患者最初由 Lalani 等人报道（2005）初级辅酶 Q10 缺乏症（607426），Xiao 等人（2020）鉴定了 ETFDH 基因（231675.0009-231675.0010）中的复合杂合突变。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照样本相比，ETFHD、TFP-α（HADHA; 600890）和 VLCAD（609575）蛋白的表达降低，并且 TFP-β（HADHB 143450）蛋白的表达略有降低。患者成纤维细胞中的线粒体超氧化物增加，稳态 ATP 水平和最大呼吸-基础呼吸降低。肖等人（2020）的结论是，这些研究为该患者存在广泛的线粒体功能障碍提供了证据。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 戊二酸血症 IIC
ETFDH、MET1THR

Beard 等人在一名 IIC 型戊二酸血症（也称为多酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症）患者中（231680）（1993）在编码 ETFDH 基因起始子蛋氨酸的三联体中鉴定出 T 到 C 的转变。该突变导致酶活性和抗原完全丧失。

.0002 戊二酸血症 IIC
ETFDH，1-BP DEL，36A

Olsen 等人在一名患有新生儿期戊二酸血症 IIC 且先天性异常的婴儿中（231680）（2003）发现 ETFDH 基因中 36A 的 1 bp 缺失具有纯合性，导致从 ala12 开始移码，在氨基酸 19 处引入终止密码子。父母是近亲。孩子出生后1小时死亡，表现为波特脸、肿大的多囊肾、大脑皮质对称性疣状发育不良、胆管发育不全、胆汁淤积、肝脏脂肪变性、铁铁质沉积、肺发育不全、心肌脂肪变性。家里的第二个孩子出生时也有类似的临床和形态学表现。Lehnert 等人之前曾报道过该患者（1982）和博姆等人（1982）。

.0003 戊二酸血症 IIC
ETFDH，ALA84THR

在来自 3 个不相关家庭的 4 名台湾患者中，患有戊二酸血症 IIC（MADD；231680），Liang 等人（2009）在 ETFDH 基因的外显子 3 中发现了 250G-A 转变，导致 ala84 到 thr（A84T）取代。一名患者为突变纯合子，而另外 3 名患者为 A84T 复合杂合子，并且是 524G-T 颠换，导致 arg175-to-leu（R175L; 231675.0004）取代（2 同胞）或 380T-A 颠换，导致 leu127-his（L127H; 231675.0005）取代。所有 3 个突变均影响 FAD 结合域中高度保守的残基。在 200 条台湾对照染色体中未发现 R175L 和 L127H 突变。在 200 条台湾对照染色体中的 1 条中发现了 A84T 变异，但在 100 条日本、100 条韩国和 100 条泰国对照染色体中未发现。没有特定的单倍型可以与 A84T 变体联系起来。

兰等人（2010）在 7 名台湾汉族 MADD 患者中，有 6 名确定了 A84T 突变的纯合性。患者有不同的表型。诊断时的年龄为 7 至 43 ，报告时患者的年龄为 22 至 44 岁。所有患者都有阵发性肌痛和四肢无力的病史，在肌病急性期主要影响近端肌肉。4 人出现吞咽困难，2 人出现呼吸衰竭。急性发作期间血清肌酸激酶升高。其中 3 例仅发作 1 次，4 例反复发作。四名患者有肌肉外特征。急性期结束后，除 1 例外，其余所有人均恢复正常肌力。一些患者的触发因素包括长时间禁食和运动。血液分析显示 C8 至 C16 酰基肉碱增加。第七名患有该疾病的台湾汉族患者是 ETFDH 基因中 A84T 和 524G-A 转变的复合杂合子，导致 FAD 结合域中高度保守的残基发生 arg175-to-his（R175H；231675.0006）取代。

.0004 戊二酸血症 IIC
ETFDH, ARG175LEU

讨论梁等人在戊二酸血症 IIC（MADD; 231680）患者中以复合杂合状态发现的 ETFDH 基因中的 arg175-to-leu（R175L）突变（2009），参见 231675.0003。

.0005 戊二酸血症 IIC
ETFDH，LEU127HIS

讨论梁等人在戊二酸血症 IIC（MADD; 231680）患者中发现的复合杂合状态的 ETFDH 基因中的 leu127-to-his（L127H）突变（2009），参见 231675.0003。

.0006 戊二酸血症 IIC
ETFDH，ARG175HIS

讨论梁等人在戊二酸血症 IIC 患者（MADD; 231680）中发现的复合杂合状态的 ETFDH 基因中的 arg175-to-his（R175H）突变（2009），参见 231675.0003。

.0007 戊二酸血症 IIC，迟发性
ETFDH，LEU377PRO

Gempel 等人对来自 3 个无关近亲家庭的 5 名 MADD 患者（231680）进行了研究（2007）鉴定了 ETFDH 基因中的纯合 1130T-C 转变，导致 C 末端保守残基中的 leu377 到 pro（L377P）取代。在 50 名正常对照中未发现该突变。其中两个家庭是土耳其裔，一个是库尔德裔。表型是同质的，发病年龄范围从青少年早期到成年早期。所有患者均存在运动不耐受和近端肌肉无力，常伴有痉挛、反射减弱和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示肌病，大多数 I 型纤维中出现小空泡、脂滴和辅酶 Q10 水平降低。呼吸复合物 I+III 和 II+III 的活性也降低。实验室研究表明多种酰基辅酶A衍生物的水平增加。所有患者对 CoQ10 和/或核黄素治疗都有良好的反应。Horvath 等人此前曾报道过其中一名患者（2006）患有肌病性辅酶 Q 缺乏症（参见例如 COQ10D1, 607426）。

.0008 戊二酸血症 IIC，迟发性
ETFDH，PRO483LEU

Gempel 等人在一名 13 岁女孩中，由土耳其近亲父母出生，患有 MADD（231680）（2007）鉴定了 ETFDH 基因中的纯合 1448C-T 转换，导致保守残基中的 pro483 到 leu（P483L）取代。患者 12 岁时出现肌肉无力、肌痛和与血清肌酸激酶升高相关的行走能力丧失。肌肉活检显示肌病，大多数 I 型纤维中出现小空泡、脂滴和辅酶 Q10 水平降低。呼吸复合物 I+III 和 II+III 的活性也降低。实验室研究显示酰基辅酶A衍生物的积累。核黄素治疗使肌肉症状完全消失。

.0009 戊二酸血症 IIC，迟发性
ETFDH，GLN222PRO

在患有戊二酸血症 IIC（MADD; 231680）的患者中，Xiao 等人（2020）鉴定了 ETFDH 基因中的复合杂合突变，这是先前报道的 c.665A-C 颠换，导致 gln222-to-pro（Q222P）取代，以及 c.946G-T 颠换，导致 gly322-to -cys（G322C；231675.0010）在高度保守的残基处进行取代。通过对 ETFDH 基因进行直接测序来鉴定突变。GnomAD 数据库中不存在 G322C 突变。Q222P 先前被报道为 MADD 致病性。Q222P 预计位于 FAD 结合结构域中，G322C 预计位于辅酶q10结合结构域中。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 ETFHD、TFP-α（600890）和 VLCAD（609575）蛋白的表达降低。

.0010 戊二酸血症 IIC、迟发性
ETFDH、GLY322CYS

讨论 ETFHD 基因中的 c.946G-T 颠换，导致 gly322-to-cys（G322C）替换，该替换在一位戊二酸血症 II（MADD; 231680）患者的复合杂合状态中发现，由 Xiao 等人等人（2020），参见 231675.0009。